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¿Cuál es TMPRSS2?

TMPRSS2 es una proteína endotelial que está implicada en el asiento y la extensión virales de coronaviruses incluyendo el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática - el virus de la superficie de la célula que causa COVID19. Cegar TMPRSS2 podía potencialmente ser una terapia clínica efectiva para COVID-19.

COVID-19

Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

¿Cuál es TMPRSS2?

La proteasa 2 (TMPRSS2) de la serina de la transmembrana es una proteína de la superficie de la célula expresada sobre todo por las células endoteliales a través del respiratorio y de los aparatos digestivos. Como proteasa de la serina, está implicada en las ligazones de péptido de hendimiento de las proteínas que tienen serina como el aminoácido nucleofílico dentro del sitio activo.

La función biológica exacta de TMPRSS2 es en gran parte desconocida, aunque la investigación haya mostrado que está implicada en ciertas patologías (contorneadas abajo).

TMPRSS2 y cáncer de próstata

TMPRSS2 se expresa en células epiteliales de la próstata y es necesario para la función normal de la próstata. Las muestras de enfermos de cáncer de la próstata muestran un upregulation de TMPRSS2 en respuesta a los andrógenos. Específicamente, fusibles TMPRSS2 con ERGIO; un factor oncogénico de la transcripción (cáncer-que asciende).

Esta fusión específica se considera hacia adentro alrededor de la mitad de todos los cánceres de próstata en hombres con ascendencia europea pero se limita en hombres negros y asiáticos. Normalmente, el ERGIO no es regulado por los andrógenos pero después de esta fusión oncogénica, la regla del ERGIO en adelante es controlada por los andrógenos que agravan el cáncer y la promoción de próstata a la metástasis.

TMPRSS2 y Coronaviruses (COVID-19)

Ciertos virus, especialmente coronaviruses incluyendo los SARS-CoV (esos causa el SARS), MERS-CoV (causas MERS), y SARS-CoV-2 (que cause COVID19), requieren TMPRSS2 para su asiento en la carrocería. Los estudios recientes han mostrado que SARS-CoV-2 (además de los SARS-CoV y de MERS-CoV) requieren ACE2 (el receptor principal) así como TMPRSS2 para el asiento en las células epiteliales.

ACE2 y TMPRSS2 se expresan en epitelio nasal, bronquial, y gastrointestinal. TMPRSS2 activa; o prepara, el dominio de la proteína del pico (una glicoproteína dominante encontrada en coronaviruses) que lleva al virus que funde al epithelia respiratorio en la superficie de la célula con atar a ACE2. Pues TMPRSS2 es una proteasa de la serina, prepara el pico-dominio (s) de SARS-CoV-2 hendiendo como los sitios S1/S2.

Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, ejemplo conceptual 3D. Haber: Kateryna Kon/Shutterstock
Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, ejemplo conceptual 3D. Haber: Kateryna Kon/Shutterstock

Los estudios animales han mostrado que el salvaje-tipo sano ratones infectados con los SARS-CoV desarrolla pulmonía aguda y exhibe baja del peso corporal del hasta 15%, aunque no mueren como consecuencia y recuperación de la demostración. Los ratones-/- knockout TMPRSS2 infectados con los SARS-CoV no desarrollan pulmonía ni sufren cualquier baja del peso del cuerpo con una réplica viral mucho más inferior en los pulmones de estos ratones.

Además, el salvaje-tipo ratones tiene una expresión fuerte de células antígeno-positivas en el epitelial bronchiolar, pero esta expresión era muy débil en los ratones-/- TMPRSS2. También, los ratones de TMPRSS2-/- mostrados redujeron las reacciones inflamatorias comparadas al salvaje-tipo ratones. Así, TMPRSS2 es necesario para la réplica viral del coronavirus en los pulmones e inicia la patología.

Según lo mencionado, TMPRSS2 también se expresa a través del trecho (digestivo) gastrointestinal, por ejemplo en las células epiteliales intestinales - que son los objetivos para muchos virus entéricos (de la tripa). Un síntoma asociado a COVID-19 es diarrea y dolor abdominal en muchos pacientes, precediendo a menudo síntomas respiratorios.

Las pruebas han mostrado que SARS-CoV-2 puede infectar enteroids intestinales. Sin embargo, comparado a las vías respiratorias, SARS-CoV-2 desactiva rápidamente en el ambiente gástrico duro. Algunos estudios incluso han mostrado el ARN SARS-CoV-2 en muestras de taburete de los pacientes COVID-19, aunque éste no signifique necesariamente la presencia de virus infecciosos que están presentes en heces. Más pruebas son necesarias verificar si SARS-CoV-2 se puede transmitir de las heces.

Un estudio reciente publicado en célula encontró que eso TMPRSS2 la inhibición (por el mesylate del camostat) puede cegar el asiento de SARS-CoV-2. Esta droga es aprobada para el uso clínico ya en Japón para las enfermedades sin relación y podría servir ser una terapia importante para COVID-19.

Sin embargo, SARS-CoV-2 se puede también preparar por CatB/L (proteasa endosomal de la cisteína) además de TMPRSS2, así la inhibición de TMPRSS2 y de CatB/L (por E-64d) sería la aproximación más robusta a cegar el asiento viral a través de los receptores ACE2 - con el bloqueo de TMPRSS2 puede ser suficiente en la mayoría de los casos. Esto es porque el preparar por TMPRSS2 es esencial pero el cebo por CatB/L es secundario.

Además, sueros convalecientes de los pacientes del SARS (sueros de pacientes recuperados) que contiene los anticuerpos de neutralización específicos contra la S-proteína SARS-CoV; el dominio del pico, puede neutralizar SARS-CoV-2 - no obstante con un rendimiento más bajo comparado a los SARS-CoV. Además, los sueros aumentados conejo contra el S-dominio del SARS redujeron los SARS-CoV-s y el asiento impulsado SARS-CoV-2-S en las células.

En resumen, TMPRSS2 es una enzima implicada en el cebo del `' de muchos virus incluyendo coronaviruses tales como SARS-CoV-2, permitiendo que él incorpore la carrocería para causar enfermedad (tal como COVID-19).

Las acciones recíprocas entre el pico-dominio en virus y TMPRSS2 son críticas para el asiento viral en las células epiteliales en el trecho respiratorio (y digestivo). La inhibición de TMPRSS2 puede servir ser una terapia importante para COVID-19 - si ésta es de los sueros convalecientes de pacientes recuperados o a través de la medicación.

Fuentes:

Last Updated: Jan 20, 2021

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

Citations

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Comments

  1. Gustavo Bueno Bellini Gustavo Bueno Bellini Brazil says:

    Cloridrato de Bromexina, um xarope de baixo custo vendido nas farmácias, também desativa a TMPRSS2 e pelo o que mostram os artigos abaixo pode ter um efeito tão bom quanto essa droga Proxalutamida!

    - Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 patients: A randomized clinical trial
    www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7502909/

    - Results of Open-Label non-Randomized Comparative Clinical Trial: "BromhexIne and Spironolactone for CoronаvirUs Infection requiring hospiTalization (BISCUIT)
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33487145/

    - Bromhexine Hydrochloride Prophylaxis of COVID-19 for Medical Personnel: A Randomized Open-Label Study
    medrxiv.org/.../2021.03.03.21252855v1

    - Estudo mostrando que quem tem polimorfismo no gene rs12329760, relacionado a TMPRSS2, tem um risco muito menor de ter sintomas graves de Covid: www.medrxiv.org/.../2021.03.04.21252931v1

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