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Structure de synthase d'acétolactate, fonctionnement, et développement de médicament

La synthase d'acétolactate, également connue sous le nom de synthase d'acide (AHAS), est une enzyme impliquée dans la voie acide aminée à chaînes branchée de biosynthèse.

Saut à :

Sous-unité catalytique d

Sous-unité catalytique d'Acetohydroxyacidsynthase. Crédit : Jawahar Swaminathan et personnel de MSD à l'institut européen de bio-informatique.

Où la synthase d'acétolactate existe ?

La synthase d'acétolactate peut être trouvée chez les plantes, les champignons, les archéobactéries, et les bactéries, mais pas les animaux. Cette enzyme est impliquée en condensant deux molécules de pyruvate pour former l'acétolactate, ou le pyruvate et le ketobutyrate 2. Ceci mène à la formation de l'acétohydroxybutyrate (AHB). Dans le cas de l'eubacteria, comme E.coli ou salmonella typhimurium, trois types d'enzymes de la synthase d'acétolactate (AHAS) sont présents : AHAS I, AHAS II, AHAS III. Cependant, dans E.coli, AHAS II est inactif, alors que dans la salmonelle, AHAS III est inactif.

Structure de synthase d'acétolactate

AHAS est une enzyme (ThDP) diphosphate-dépendante de thiamine qui appartient à la sous-famille (PO) comme une oxydase de pyruvate. Tous les membres de cette famille partagent une structure cristalline en trois dimensions assimilée. Cependant, la principale différence est qu'AHAS se compose d'une grande sous-unité et d'une petite sous-unité, alors que tous les autres membres se composent seulement de la grande sous-unité. AHAS peut condenser deux molécules de pyruvate pour former l'acétolactate qui peut être par la suite employé pour la biosynthèse de l'acétoine.

La synthase d'acétolactate existe habituellement comme dimère, mais des tétramères peuvent être formés quand il est cristallisé avec l'herbicide. La grande sous-unité se compose de trois domaines-α, β, et γ, où le domaine de α grippe aux bases de pyrimidine, alors que le domaine de γ grippe aux pyrophosphates. Ces domaines se composent des feuilles parallèles de β qui sont entourées par des helices de α. Le diphosphate de thiamine (ThDP), les ions2+ de magnésium, et le dinucléotide de flavin-adénine (FAD) sont exigés comme cofacteurs pour activer AHAS.

Mécanisme catalytique

La réaction catalysée par la synthase d'acétolactate concerne la condensation de deux molécules de pyruvate dans l'acétolactate. La première étape dans ce procédé comporte la liaison du pyruvate au centre actif de la synthase d'acétolactate, suivi de l'ionisation et de l'ajout d'un groupe de carbonyle au carbanion du diphosphate de thiamine pour former un cliché intermédiaire tétraédrique.

Ce cliché intermédiaire subit par la suite la décarboxylation pour relâcher le dioxyde de carbone. Les opérations premières sont courantes à tous les membres de la sous-famille (PO) comme une oxydase de pyruvate. Cependant, après les trois premières opérations il y a une divergence dans le mécanisme catalytique de la synthase d'acétolactate parmi des royaumes et la substance biologiques différents.

Sous-unités d'enzymes

La synthase d'acétolactate se compose d'une grande et petite sous-unité. Si ces deux sous-unités sont exprimées séparé et pendant quelque temps ensemble alors incubées, elles peuvent constituer un holoenzyme. La petite sous-unité de synthase d'acétolactate a deux fonctionnements : activant la sous-unité catalytique et régler l'enzyme par l'intermédiaire de l'inhibition de contrôle par retour de l'information des produits finis. C'est pourquoi ils se sont nommés en tant qu'éléments de réglementation. La taille des petites sous-unités s'échelonnent de 85-170 acides aminés et ont une identité de séquence de moins de 25%.

Synthase d'acétolactate comme objectif pour la découverte de traitement antibiotique

Car la synthase d'acétolactate est présente chez les micros-organismes et les plantes mais pas les animaux, c'est devenu un seul objectif pour la découverte de médicament et d'herbicide. Cette enzyme est un objectif pour plusieurs herbicides commerciaux, tels que la sulfonylurée et l'imidazolinone. Ce sont des herbicides efficaces qui empêchent sélecteur la synthase d'acétolactate. De tels herbicides sont hautement efficaces, et ainsi sont seulement exigés dans les petites quantités, et ont la toxicité inférieure aux mammifères, augmentant leur importance en tant qu'agents de biocide.

Vu l'importance de la synthase d'acétolactate dans le métabolisme des micros-organismes, études récentes commencent à explorer les inhibiteurs de cette enzyme en tant qu'antimicrobiens commerciaux. Plusieurs études sont entreprises pour caractériser la synthase d'acétolactate des bactéries et des champignons, pour analyser leur structure, et pour fournir des caractéristiques sur la façon dont ceux-ci peuvent être potentiellement développés en thérapeutique antimicrobienne.

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Last Updated: Jun 3, 2019

Dr. Surat P

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Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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