Struttura della sintasi dell'acetolattato, funzione e sviluppo della droga

La sintasi dell'acetolattato, anche conosciuta come la sintasi dell'acido acetoidrossilico (AHAS), è un enzima in questione nella via a catena ramificata di biosintesi dell'amminoacido.

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Sottounità catalitico di Acetohydroxyacidsynthase.

Sottounità catalitico di Acetohydroxyacidsynthase. Credito: Jawahar Swaminathan e personale di MSD all'istituto europeo di bioinformatica.

Dove la sintasi dell'acetolattato esiste?

La sintasi dell'acetolattato può essere trovata in piante, in funghi, in archaea ed in batteri, ma non in animali. Questo enzima è compreso nella condensazione delle due molecole del piruvato per formare l'acetolattato, o piruvato e ketobutyrate 2. Ciò piombo alla formazione di acetoidrossibutirato (AHB). Nel caso di eubacteria, come E.coli o il salmonella typhimurium, tre tipi di enzimi della sintasi dell'acetolattato (AHAS) sono presenti: AHAS I, AHAS II, AHAS III. Tuttavia, in E.coli, AHAS II è inattivo, mentre in salmonella, AHAS III è inattivo.

Struttura della sintasi dell'acetolattato

AHAS è un enzima (ThDP) difosfato-dipendente della tiamina che appartiene alla sottofamiglia (PO) del tipo di ossidasi del piruvato. I membri di questa famiglia tutti dividono un simile sistema cristallino tridimensionale. Tuttavia, la differenza principale è che AHAS consiste di grande sottounità e di piccolo sottounità, mentre tutti i altri membri consistono soltanto di grande sottounità. AHAS può condensare due molecole del piruvato per formare l'acetolattato che può successivamente essere usato per la biosintesi di acetoino.

La sintasi dell'acetolattato esiste solitamente come dimero, ma i tetrameri possono essere formati quando è cristallizzato con diserbante. Il grande sottounità consiste di tre domini-α, β e γ, in cui il dominio del α lega alle basi della pirimidina, mentre il dominio del γ lega ai pirofosfati. Questi domini consistono delle lamiere sottili parallele del β che sono circondate dalle eliche del α. Il difosfato della tiamina (ThDP), gli ioni2+ di mg ed il dinucleotide dell'flavin-adenina (FAD) sono richiesti come cofattori per attivare AHAS.

Meccanismo catalitico

La reazione catalizzata dalla sintasi dell'acetolattato comprende la condensazione di due molecole di piruvato nell'acetolattato. Il primo punto in questo trattamento comprende il legame del piruvato al centro attivo della sintasi dell'acetolattato, seguito dalla ionizzazione e dall'aggiunta di un gruppo carbonilico al carbanione del difosfato della tiamina per formare un composto intermedio tetraedrico.

Questo composto intermedio successivamente subisce la decarbossilazione per rilasciare l'anidride carbonica. I punti primissimi sono comuni a tutti i membri della sottofamiglia (PO) del tipo di ossidasi del piruvato. Tuttavia, dopo i primi tre punti c'è una divergenza nel meccanismo catalitico della sintasi dell'acetolattato fra i regni e le specie biologici differenti.

Sottounità degli enzimi

La sintasi dell'acetolattato consiste di grande e piccolo sottounità. Se questi due sottounità sono espressi esclusivamente e poi sono incubati insieme per un po di tempo, possono costituire un holoenzyme. Il piccolo sottounità della sintasi dell'acetolattato ha due funzioni: attivando l'sottounità catalitico e regolamentazione dell'enzima via l'inibizione di feedback dei prodotti finiti. Ecco perché sono stati definiti come unità regolarici. La dimensione di piccoli sottounità varia da 85-170 amminoacidi ed ha un'identità di sequenza di meno di 25%.

Sintasi dell'acetolattato come obiettivo per la scoperta antimicrobica della droga

Poichè la sintasi dell'acetolattato è presente in microrganismi ed in piante ma non in animali, si è trasformato in in un obiettivo unico per la scoperta del diserbante e della droga. Questo enzima è un obiettivo per parecchi diserbanti commerciali, quali sulfonylurea ed imidazolinone. Questi sono diserbanti potenti che inibiscono selettivamente la sintasi dell'acetolattato. Tali diserbanti sono altamente efficaci ed in modo da soltanto sono richiesti nelle piccole quantità ed hanno bassa tossicità ai mammiferi, aumentanti la loro importanza come agenti biocidali.

Dato l'importanza della sintasi dell'acetolattato nel metabolismo dei microrganismi, gli studi recenti stanno cominciando ad esplorare gli inibitori di questo enzima come antimicrobici commerciali. Parecchi studi stanno intraprendendi per caratterizzare la sintasi dell'acetolattato dai batteri e dai funghi, per analizzare la loro struttura e per fornire i dati su come questi possono potenzialmente essere sviluppati in terapeutica antimicrobica.

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Last Updated: Jun 3, 2019

Dr. Surat P

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Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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