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Estrutura da sintase do acetolactato, função, e revelação da droga

A sintase do acetolactato, igualmente conhecida como a sintase do acetohydroxyacid (AHAS), é uma enzima envolvida no caminho chain ramificado da biosíntese do ácido aminado.

Faixa clara a:

Subunidade catalítica de Acetohydroxyacidsynthase.

Subunidade catalítica de Acetohydroxyacidsynthase. Crédito: Jawahar Swaminathan e pessoal de MSD no instituto europeu da bioinformática.

Onde a sintase do acetolactato existe?

A sintase do acetolactato pode ser encontrada nas plantas, nos fungos, no archaea, e nas bactérias, mas não nos animais. Esta enzima é envolvida em condensar duas moléculas do piruvato para formar o acetolactato, ou o piruvato e o ketobutyrate 2. Isto conduz à formação de acetohidroxibutirato (AHB). No caso do eubacteria, como E.coli ou salmonelas typhimurium, três tipos de enzimas da sintase do acetolactato (AHAS) estam presente: AHAS MIM, AHAS II, AHAS III. Contudo, em E.coli, AHAS II for inactivo, quando nas salmonelas, AHAS III é inactivo.

Estrutura da sintase do acetolactato

AHAS é uma enzima (ThDP) diphosphate-dependente do thiamine que pertença ao piruvato (PO) oxidase-como a subfamília. Todos os membros desta família compartilham de uma estrutura de cristal tridimensional similar. Contudo, a diferença principal é que AHAS consiste em uma grande subunidade e em uma subunidade pequena, quando todos os membros restantes consistirem somente na grande subunidade. AHAS pode condensar duas moléculas do piruvato para formar o acetolactato que pode subseqüentemente ser usado para a biosíntese da acetoína.

A sintase do acetolactato existe geralmente como um dímero, mas os tetramers podem ser formados quando é cristalizado com herbicida. A grande subunidade consiste em três domínios-α, β, e γ, onde o domínio do α liga às bases da pirimidina, quando o domínio do γ ligar aos pirofosfato. Estes domínios consistem nas folhas paralelas do β que são cercadas por hélices do α. O diphosphate do Thiamine (ThDP), os íons2+ do magnésio, e o dinucleotide da flavin-adenina (FAD) são exigidos como cofactor para activar AHAS.

Mecanismo catalítico

A reacção catalisada pela sintase do acetolactato envolve a condensação de duas moléculas do piruvato no acetolactato. A primeira etapa neste processo envolve o emperramento do piruvato ao centro activo da sintase do acetolactato, seguido pela ionização e pela adição de um grupo de carbonilo ao carbanion do diphosphate do thiamine para formar um intermediário tetrahedral.

Este intermediário submete-se subseqüentemente ao decarboxylation para liberar o dióxido de carbono. As etapas primeiras são comuns a todos os membros do piruvato (PO) oxidase-como a subfamília. Contudo, após as primeiras três etapas há uma divergência no mecanismo catalítico da sintase do acetolactato entre reinos e a espécie biológicos diferentes.

Subunidades da enzima

A sintase do acetolactato consiste em uma grande e subunidade pequena. Se estas duas subunidades são expressadas separada e incubadas então junto por algum tempo, podem constituir um holoenzyme. A subunidade pequena da sintase do acetolactato tem duas funções: ativando a subunidade catalítica e o regulamento da enzima através da inibição de feedback dos produtos finais. Foram denominados é por isso como unidades reguladoras. O tamanho das subunidades pequenas varia de 85-170 ácidos aminados e tem uma identidade da seqüência de menos de 25%.

Sintase do acetolactato como um alvo para a descoberta antimicrobial da droga

Enquanto a sintase do acetolactato esta presente nos micro-organismos e nas plantas mas não nos animais, transformou-se um alvo original para a descoberta da droga e do herbicida. Esta enzima é um alvo para diversos herbicidas comerciais, tais como o sulfonylurea e o imidazolinone. Estes são os herbicidas poderosos que inibem selectivamente a sintase do acetolactato. Tais herbicidas são altamente eficazes, e assim que são exigidos somente nas pequenas quantidades, e têm a baixa toxicidade aos mamíferos, aumentando sua importância como agentes biocidal.

Dado a importância da sintase do acetolactato no metabolismo dos micro-organismos, os estudos recentes estão começando a explorar os inibidores desta enzima como antimicrobianos comerciais. Diversos estudos estão sendo conduzidos para caracterizar a sintase do acetolactato das bactérias e dos fungos, para analisar sua estrutura, e para fornecer dados em como estes podem potencial ser desenvolvidos na terapêutica antimicrobial.

Fontes

Further Reading

Last Updated: Jun 3, 2019

Dr. Surat P

Written by

Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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