Estructura del Synthase del acetolactato, función, y revelado de la droga

El synthase del acetolactato, también conocido como synthase del ácido hidroxiacético (AHAS), es una enzima implicada en el camino de cadena ramificado de la biosíntesis del aminoácido.

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Subunidad catalítica de Acetohydroxyacidsynthase.

Subunidad catalítica de Acetohydroxyacidsynthase. Haber: Jawahar Swaminathan y estado mayor de MSD en el instituto europeo de la bioinformática.

¿Dónde el synthase del acetolactato existe?

El synthase del acetolactato se puede encontrar en instalaciones, hongos, archaea, y bacterias, pero no animales. Esta enzima está implicada en la condensación de dos moléculas del piruvato para formar el acetolactato, o piruvato y el ketobutyrate 2. Esto lleva a la formación de acetohidroxibutirato (AHB). En el caso de eubacteria, como E.coli o las salmonelas typhimurium, tres tipos de enzimas del synthase del acetolactato (AHAS) están presentes: AHAS I, AHAS II, AHAS III. Sin embargo, en E.coli, AHAS II está inactivo, mientras que en salmonelas, AHAS III está inactivo.

Estructura del synthase del acetolactato

AHAS es una enzima (ThDP) difosfato-relacionada de la tiamina que pertenece al piruvato (PO) oxidasis-como subfamilia. Las piezas de esta familia todas comparten una estructura cristalina tridimensional similar. Sin embargo, la diferencia principal es que AHAS consiste en una subunidad grande y una pequeña subunidad, mientras que el resto de piezas consisten en solamente la subunidad grande. AHAS puede condensar dos moléculas del piruvato para formar el acetolactato que se puede utilizar posteriormente para la biosíntesis de la acetoína.

El synthase del acetolactato existe generalmente como dimero, pero los tetrámeros pueden ser formados cuando se cristaliza con el herbicida. La subunidad grande consiste en tres dominios-α, β, y γ, donde el dominio del α ata a las bases de la pirimidina, mientras que el dominio del γ ata a los pirofosfatos. Estos dominios consisten en las hojas paralelas del β que son rodeadas por las hélices del α. El difosfato de la tiamina (ThDP), los iones2+ del magnesio, y el dinucleótido de la flavin-adenina (FAD) se requieren como cofactores para activar AHAS.

Mecanismo catalítico

La reacción catalizada por el synthase del acetolactato implica la condensación de dos moléculas de piruvato en el acetolactato. El primer paso en este proceso implica el atascamiento del piruvato al centro activo del synthase del acetolactato, seguido por la ionización y la adición de un grupo de carbonyl al carbanion del difosfato de la tiamina para formar un intermedio tetraédrico.

Este intermedio experimenta posteriormente la descarboxilación para liberar el dióxido de carbono. Los primeros pasos son comunes a todas las piezas del piruvato (PO) oxidasis-como subfamilia. Sin embargo, después de los primeros tres pasos hay una divergencia en el mecanismo catalítico del synthase del acetolactato entre diversos reinos y especie biológicos.

Subunidades de la enzima

El synthase del acetolactato consiste en una subunidad grande y pequeña. Si estas dos subunidades se expresan por separado y después se incuban juntas por algún tiempo, pueden constituir un holoenzyme. La pequeña subunidad de synthase del acetolactato tiene dos funciones: activando la subunidad catalítica y la regulación de la enzima vía la inhibición de reacción de los productos finales. Por eso se han llamado como unidades reguladoras. La talla de las pequeñas subunidades coloca a partir de 85-170 aminoácidos y tiene una identidad de la serie de menos el de 25%.

Synthase del acetolactato como objetivo para el descubrimiento antimicrobiano de la droga

Pues el synthase del acetolactato está presente en microorganismos y plantas pero no animales, se ha convertido en un objetivo único para el descubrimiento de la droga y del herbicida. Esta enzima es un objetivo para varios herbicidas comerciales, tales como sulfonylurea e imidazolinona. Éstos son los herbicidas potentes que inhiben selectivamente synthase del acetolactato. Tales herbicidas son altamente eficaces, y así que se requieren solamente en pequeñas cantidades, y tienen toxicidad inferior a los mamíferos, aumentando su importancia como agentes biocidas.

Dado la importancia del synthase del acetolactato en el metabolismo de microorganismos, los estudios recientes están comenzando a explorar los inhibidores de esta enzima como antimicrobianos comerciales. Varios estudios están conducto para caracterizar synthase del acetolactato de bacterias y de hongos, para analizar su estructura, y para ofrecer datos en cómo éstos se pueden potencialmente desarrollar en la terapéutica antimicrobiana.

Fuentes

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Last Updated: Jun 3, 2019

Dr. Surat P

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Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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