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Signalisation d'Autophagy et voies cellulaires

Autophagy est le procédé de régler auto-mangeant cela se produit par la dégradation des éléments cellulaires. Ce procédé est assisté par la séquestration des organelles ou du liquide cytosolique dans des vésicules qui sont liées par de doubles membranes, autophagosomes appelés, et leur fusion suivante avec des lysosomes appelés ou des vacuoles d'organelles dégradantes.

Voie de signalisation dKateryna Kon | Shutterstock

Les Lysosomes contiennent les enzymes hydrolytiques qui entraînent la dégradation des teneurs transportés par l'autophagosome. Les macronutrients résultants sont réutilisés pour l'usage dans le cytosol pendant la famine.

Yoshinori Ohsumi a réalisé une découverte importante dans la compréhension d'autophagy d'une suite d'expériences sur ce procédé en levure. Ceci a mené à la découverte des gènes qui règlent autophagy pour ce qu'il a été par la suite attribué à un prix Nobel en 2016.

Machines moléculaires d'autophagy

Le procédé d'autophagy est divisé en amorçage distinct des phases (1), (2) nucléation de membrane et formation de phagophore, (3) extension de phagophore, (4) fusion avec le lysosome, et (5) dégradation. Les protéines Liées Autophagy (d'Atg) sont responsables du contrôle et de la coordination de ces phases et comportent le mécanisme de faisceau du procédé autophagy.

Les protéines d'ATG négocient la formation de l'autophagosome et de sa distribution au lysosome. Il y a cinq composés composés de protéines d'ATG, et ceux-ci sont groupés par leurs interactions fonctionnelles et matérielles :

  1. L'ULK1 (composé de kinase d'Unc-51-like 1) - consisté protéine 1 (FIP200) en la protéine kinase ULK1 de sérine/thréonine, de RB1-inducible enroulé-bobine, ATG13 et ATG101
  2. ATG9 - Une intégrale unique, protéine du faisceau ATG de transmembrane.
  3. Le composé de la classe III PI3K (PI3KC3) - se composant du type III PI3K, protéine vacuolaire triant 34 (VPS34), Beclin 1, ATG14, molécule de commande dans Beclin 1 a réglé la protéine autophagy 1 (AMBRA1) et le facteur vésiculaire général de transport (p115)
  4. Les protéines de WIPI (domaine de répétition de WD phosphoinositide-agissant l'un sur l'autre) et leur interaction partner la protéine domaine-contenante 1 (DFCP1) du doigt à zinc FYVE
  5. ATG12 a conjugué à ATG5, qui forme consécutivement un composé avec ATG16L et l'ATG8s. Les ATG8s comprennent la sous-famille du réseau léger 3 (LC3) et la sous-famille récepteur-associée de la protéine d'acide γ-aminobutyrique (GABARAP).

La clavette signale qui commencent la cascade autophagy sont ceux qui indiquent la tension, telle que l'hypoxie, la totalisation de protéine et la famine. Dans des situations de famine, les médiateurs de protéine les plus notables sont le mTOR et la kinase Ampère-activée (AMPK), qui sont hautement les détecteurs nutritifs économisés.

Ces kinases, avec les kinases terminales de diverses autres voies provoquées par la tension de signalisation, convergent sur un objectif courant, la kinase 1 (ULK1 d'Unc-51-like ; Atg1 en levures) ce qui la protéine 1 (FIP200) se compose d'ULK1, de protéine liée autophagy 13 (ATG13), de RB1-inducible d'enroulé-bobine et l'ATG101.

Amorçage d'autophagy

Le déclencheur meilleur-caractérisé de l'admission autophagy est privation acide aminée. Dans de telles conditions, le mTOR principal de kinase de sérine/thréonine de régulateur de croissance des cellules est empêché. le mTOR est type trouvé comme constituant de deux composés, mTORC1 et mTORC2, mais seulement mTORC1 est impliqué avec autophagy.

Dans des conditions de disponibilité nutritive élevée, ATG13 et ULK1 sont liés et phosphorylés par mTORC1 qui a comme conséquence leur inactivation. Cependant, pendant la famine, les sites mTORC1 phosphorylés sur ULK1 dephosphorylated, et ULK1 dissocie. Simultanément, l'autophosphorylation ULK1 se produit, suivi de phosphorylation d'ATG13 et de FIP200 d'ULK1.

Il est important de noter qu'il y a plusieurs autres régulateurs des protéines autophagy autres que le mTOR, qui est seulement décrit ici à titre d'illustration.

Nucléation de membrane et formation de phagophore

Après admission autophagy, une organelle appelée le phagophore effectue à la nucléation. Ceci se produit à un emplacement sous-cellulaire spécifique nommé le site d'ensemble de phagophore (PAS) sur l'ER.  Ceci est situé sur le réticulum endoplasmique (ER), ainsi que d'autres organelles telles que le composé de Golgi, membrane de plasma et des endosomes de réutilisation.  

La nucléation de la membrane de phagophore est complexe. Tandis que le mécanisme moléculaire n'a pas été entièrement élucidé, on le sait que la formation de phagophore concerne la formation de PAS, avec le composé ULK1 et le PI3KC3-C1. Ceci comporte du type III PI3K, protéine vacuolaire triant 34 (VPS34), Beclin 1, ATG14, activant la molécule dans Beclin 1 protéine autophagy réglée 1 (AMBRA1) et le facteur vésiculaire général de transport (p115).

Le PI3KC3-C1 doit d'abord être activé par un de ses constituants, Beclin 1, qui est empêché par le BCL-2 de molécule d'antiapoptotique. Le desserrage de Beclin 1 par Bcl-2, qui est déclenché dans des conditions stressantes, permet le composé de la classe III PI3K (PI3KC3) à la forme. Ce phosphorylates complexes un phosphoinositol appelé de lipide, présent (pi) dans une structure d'ER de caractéristique appelée l'omegasome. Le composé donnant droit est phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P).

PI3P recrute alors WIPIs et DFCP1 au traversant omegasome leur domaine de PI3P-binding. WIPI12 grippe particulièrement à ATG16L1 directement, recrutant le composé ATG12~ATG5-ATG16L1 à l'omegasome. Ce composé améliore le procédé de la conjugaison d'ATG3-mediated d'ATG8s (qui comprennent les protéines LC3 et GABARAPs) à un autre lipide dans le phosphatidylethanolamine appelé de membrane (PE).

Dans ce procédé, LC3 est fendu par la protéase ATG4 pour former LC3-I, qui est alors conjugué avec du PE pour former LC3-II. Cette forme conjuguée de la cause LC3 (ou GABARAPs) du recrutement davantage des protéines qui hébergent une région de LC3-interacting (LIR).

LC3/GABARAP agit l'un sur l'autre avec les protéines qui facilitent le recrutement de la cargaison au phagophore par l'intermédiaire des récepteurs autophagy. Les récepteurs autophagy bien-compris sont p62, qui identifient les protéines qui ont été étiquetées par la petite ubiquitine de protéine.

Un autre récepteur autophagy notable est la protéine de protéine-interaction 3 (BNIP3) de kDa de BCL-2/adenovirus E1B 19, qui est un récepteur pour des mitochondries par l'intermédiaire du procédé de mitophagy ; la dégradation des mitochondries par autophagy. Les récepteurs sont des déterminants critiques de sélectivité ; par conséquent ce jeu spécifique de cargaison, y compris des organelles et des macromolécules, désigné sous le nom autophagy sélecteur.

Extension de Phagophore et séquestration de cargaison cytoplasmique

ATG9 participe à l'ajout de la membrane pendant l'allongement. Des membranes pour permettre l'extension du phagosome sont fournies par des vésicules d'ATG9-containing. De membrane les visas autophagosomal par la suite, produisant une vésicule bicouche appelée l'autophagosome, qui subit la maturation. Ceci comprend jeter les protéines d'ATG.

Pendant la maturation, des machines qui négocient la fusion avec le lysosome, SNARES appelé, sont recrutées. SNARE les protéines sur la vésicule (v-Pièges) et sur la membrane du cartel d'objectif de lysosome (t-Pièges) pour former un composé de transport-PIÈGE qui fournit la force pour la fusion de membrane.

ATG8s sont un autre gestionnaire de la maturation autophagosome, en joignant l'autophagosome aux kinesins appelés de protéines par l'intermédiaire d'une molécule d'adaptateur. Kinesins sont des protéines qui fonctionnent comme moteurs dans la cellule, tirant leur cargaison le long des microtubules à leur localisation d'objectifs.

Fusion de l'autophagosome

La fusion de l'autophagosome avec un lysosome produit un autolysosome. Les protéines de PIÈGE, ainsi qu'une protéine UVRAG appelé, négocient ce procédé. Après l'événement de fusion, la dégradation de la cargaison séquestrée dans l'autolysosome a lieu. Ceci est réalisé par les hydrolases acides ; les éléments nutritifs sauvés sont déchargés dans le cytoplasme à employer de nouveau par la cellule.

Déclencheurs d'autophagy

Autophagy est un procédé hautement sélecteur et adaptatif qui se produit en réponse à la tension. Les types de tension qui sont connus pour commencer le procédé comprennent la privation, l'épuisement de facteur de croissance, l'hypoxie (concentrations à faible teneur en oxygène) et l'infection nutritifs.

La compréhension initiale du fonctionnement d'autophagy était en tant que des moyens de fournir des éléments nutritifs à la cellule au cours des périodes de manque induites par des conditions stressantes. En soi, on l'a en grande partie considéré non sélectif ; plus de recherche récente a prouvé qu'elle fonctionne d'une façon hautement sélectrice dans la cellule pour viser le matériau cytosolique spécifique, tel que les mitochondries endommagées ou les protéines totalisées, pour autophagy sélecteur. Ce fonctionnement complémentaire est cytoprotection appelé.

Autophagy - Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016

Last Updated: Feb 26, 2019

Hidaya Aliouche

Written by

Hidaya Aliouche

Hidaya is a science communications enthusiast who has recently graduated and is embarking on a career in the science and medical copywriting. She has a B.Sc. in Biochemistry from The University of Manchester. She is passionate about writing and is particularly interested in microbiology, immunology, and biochemistry.

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