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Segnalazione di Autophagy e vie cellulari

Autophagy è il trattamento del regolamentato di auto-mangiando quello si presenta con la degradazione delle componenti cellulari. Questo trattamento è mediato tramite il sequestro degli organelli o del liquido citosolico in vescicole che sono limitate dalle doppie membrane, chiamate autophagosomes e la loro fusione successiva con gli organelli degradanti chiamati lisosomi o vacuoli.

Via di segnalazione di Autophagy - un diagramma illustratoKateryna Kon | Shutterstock

I lisosomi contengono gli enzimi idrolitici che causano la degradazione dei contenuti trasportati dal autophagosome. I macronutrients risultanti sono riciclati per uso nel cytosol durante l'inedia.

Yoshinori Ohsumi ha raggiunto un'innovazione importante nella comprensione di autophagy da una serie di esperimenti su questo trattamento in lievito. Ciò piombo alla scoperta dei geni che regolamentano autophagy per cui successivamente ha ricevuto ad un premio Nobel nel 2016.

Macchinario molecolare di autophagy

Il trattamento di autophagy è diviso nelle fasi distinte (1) inizio, (2) nucleazione della membrana e formazione del phagophore, (3) espansione del phagophore, (4) fusione con il lisosoma e (5) degradazione. Le proteine In relazione con Autophagy (di Atg) sono responsabili del controllo e del coordinamento di queste fasi e comprendono il macchinario di memoria il trattamento autophagy.

Le proteine di ATG mediano la formazione del autophagosome e di sua consegna al lisosoma. Ci sono cinque complessi composti di proteine di ATG e questi sono raggruppati dalle loro interazioni funzionali e fisiche:

  1. Il ULK1 (complesso della chinasi di Unc-51-like 1) - formato dalla chinasi proteica ULK1 teonina/della serina, proteina 1 (FIP200) dalla arrotolato-spirale di RB1-inducible, ATG13 e ATG101
  2. ATG9 - La singola totalità, proteina di memoria ATG del transmembrane.
  3. Il complesso della classe III PI3K (PI3KC3) - consistendo della classe III PI3K, proteina vacuolar che ordina 34 (VPS34), Beclin 1, ATG14, molecola d'attivazione in Beclin 1 ha regolamentato la proteina autophagy 1 (AMBRA1) ed il fattore vescicolare generale del trasporto (p115)
  4. Le proteine di WIPI (dominio di ripetizione di WD cheinteragisce) e la loro interazione partner la proteina dominio-contenente 1 (DFCP1) del dito di zinco FYVE
  5. ATG12 ha coniugato a ATG5, che a sua volta forma un complesso con ATG16L e il ATG8s. I ATG8s comprendono la sottofamiglia della Catena leggera 3 (LC3) e la sottofamiglia ricevitore-associata della proteina dell'acido γ-amminobutirrico (GABARAP).

Il tasto segnala che inizia la cascata autophagy è quelli che indicano lo sforzo, quali ipossia, l'aggregazione della proteina e l'inedia. Nelle situazioni di inedia, i mediatori della proteina più notevoli sono mTOR e chinasi Ampère-attivata (AMPK), di cui tutt'e due sono altamente sensori nutrienti conservati.

Queste chinasi, insieme alle chinasi terminali di varie vie indotte da stress di segnalazione, convergono su un obiettivo comune, la chinasi 1 (ULK1 di Unc-51-like; Atg1 in lieviti) quale consiste di ULK1, della proteina in relazione con autophagy 13 (ATG13), proteina 1 (FIP200) della arrotolato-spirale di RB1-inducible e ATG101.

Inizio di autophagy

Il grilletto migliore caratterizzato di induzione autophagy è la privazione dell'amminoacido. In tali circostanze, il mTOR matrice della chinasi della serina/teonina del regolatore di crescita delle cellule è inibito. il mTOR è trovato tipicamente come componente di due complessi, mTORC1 e mTORC2, ma soltanto mTORC1 è compreso con autophagy.

Nelle circostanze di alta disponibilità nutriente, ATG13 e ULK1 sono limitati e fosforilati da mTORC1 che provoca la loro inattivazione. Tuttavia, durante l'inedia, i siti fosforilati mTORC1 su ULK1 sono defosforilati e ULK1 dissocia. Simultaneamente, il autophosphorylation ULK1 accade, seguito da fosforilazione di ATG13 e di FIP200 da ULK1.

È importante notare che ci sono parecchi altri regolatori delle proteine autophagy all'infuori di mTOR, che è descritto soltanto qui a titolo di dimostrazione.

Nucleazione della membrana e formazione del phagophore

A seguito di induzione autophagy, un organello ha chiamato i ricavati del phagophore a nucleazione. Ciò si presenta ad una posizione sottocellulare specifica definita il sito dell'installazione del phagophore (PAS) sul ER.  Ciò è situata sul reticolo endoplasmatico (ER) come pure su altri organelli quale il complesso di Golgi, membrana di plasma e endosomes del riciclaggio.  

La nucleazione della membrana del phagophore è complessa. Mentre il meccanismo molecolare completamente non è stato delucidato, è conosciuto che la formazione del phagophore comprende la formazione di PASSO DI DANZA, insieme al complesso ULK1 e a PI3KC3-C1. Ciò comprende classe III PI3K, proteina vacuolar che ordinano 34 (VPS34), Beclin 1, ATG14, attivante la molecola in Beclin 1 proteina autophagy regolamentata 1 (AMBRA1) ed il fattore vescicolare generale del trasporto (p115).

Il PI3KC3-C1 deve in primo luogo essere attivato da uno dei sui componenti, Beclin 1, che è inibito dalla molecola antiapoptotic BCL-2. La versione di Beclin 1 da Bcl-2, che è avviato nelle circostanze stressanti, permette il complesso della classe III PI3K (PI3KC3) al modulo. Questo phosphorylates complessi un lipido chiamato phosphoinositol, presente (pi) in una struttura caratteristica di ER hanno chiamato il omegasome. Il composto risultante è phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P).

PI3P poi recluta WIPIs e DFCP1 al diretto omegasome il loro dominio di PI3P-binding. WIPI12 specificamente lega direttamente a ATG16L1, reclutando il complesso ATG12~ATG5-ATG16L1 al omegasome. Questo complesso migliora il trattamento di coniugazione di ATG3-mediated di ATG8s (che includono le proteine LC3 e GABARAPs) ad un altro lipido nella membrana chiamata phosphatidylethanolamine (PE).

In questo trattamento, LC3 è fenduto dalla proteasi ATG4 per formare LC3-I, che poi è coniugato con PE per formare LC3-II. Questo modulo coniugato di causa LC3 (o GABARAPs) di assunzione più ulteriormente delle proteine che harbour una regione di LC3-interacting (LIR).

LC3/GABARAP interagisce con le proteine che facilitano l'assunzione di carico al phagophore tramite ricevitori autophagy. I ricevitori autophagy più ben recepito sono p62, che riconoscono le proteine che sono state etichettate dal piccolo ubiquitin della proteina.

Un altro ricevitore autophagy notevole è proteina d'interazione 3 (BNIP3) di kDa di BCL-2/adenovirus E1B 19, che è un ricevitore per i mitocondri via il trattamento di mitophagy; la degradazione dei mitocondri da autophagy. I ricevitori sono determinativi critici di selettività; quindi questa distanza specifica di carico, compreso gli organelli e le macromolecole, si riferisce a come autophagy selettivo.

Espansione di Phagophore e sequestro di carico citoplasmico

ATG9 partecipa all'aggiunta della membrana durante l'allungamento. Le membrane per permettere l'espansione del phagosome sono consegnate dalle vescicole di ATG9-containing. Della membrana le guarnizioni autophagosomal successivamente, producenti una vescicola a due strati hanno chiamato il autophagosome, che subisce la maturazione. Ciò comprende l'eliminazione delle proteine di ATG.

Durante la maturazione, il macchinario che media la fusione con il lisosoma, chiamato SNARES, è reclutato. SNARE le proteine sulla vescicola (v-Trappole) e sulla membrana dell'associazione dell'obiettivo del lisosoma (t-Trappole) formare un complesso della trans-TRAPPOLA che fornisce la forza per fusione della membrana.

ATG8s sono un altro driver di maturazione autophagosome, collegando il autophagosome alle proteine chiamate kinesins via una molecola del convertitore. Kinesins è proteine che funzionano come motori nella cella, tiranti il loro carico lungo i microtubuli nella loro posizione dell'obiettivo.

Fusione del autophagosome

La fusione del autophagosome con un lisosoma produce un autolysosome. Le proteine della TRAPPOLA come pure una proteina ha chiamato UVRAG, mediano questo trattamento. Dopo l'evento di fusione, la degradazione di carico sequestrato nel autolysosome ha luogo. Ciò è raggiunta dalle idrolasi acide; le sostanze nutrienti salvate sono scaricate nel citoplasma da usare ancora dalla cella.

Grilletti di autophagy

Autophagy è un trattamento altamente selettivo ed adattabile che si presenta in risposta allo sforzo. I tipi di sforzi che sono conosciuti per iniziare il trattamento comprendono la privazione, lo svuotamento di fattore di crescita, l'ipossia (tenori in ossigeno bassi) e l'infezione nutrienti.

La comprensione iniziale della funzione di autophagy era come mezzi per fornire le sostanze nutrienti alla cella durante i periodi di penuria indotti dalle circostanze stressanti. Come tale, in gran parte è stato considerato come non selettivo; la ricerca più recente ha indicato che funziona in un modo altamente selettivo nella cella per mirare al materiale citosolico specifico, quali i mitocondri nocivi o le proteine cumulate, per autophagy selettivo. Questa funzione supplementare è chiamata cytoprotection.

Autophagy - Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016

Sorgenti

[ulteriore lettura: autophagy]

Last Updated: Feb 26, 2019

Hidaya Aliouche

Written by

Hidaya Aliouche

Hidaya is a science communications enthusiast who has recently graduated and is embarking on a career in the science and medical copywriting. She has a B.Sc. in Biochemistry from The University of Manchester. She is passionate about writing and is particularly interested in microbiology, immunology, and biochemistry.

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