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Sinalização de Autophagy e caminhos celulares

Autophagy é o processo de regulado auto-comendo isso ocorre com a degradação de componentes celulares. Este processo é negociado pelo seqüestro dos organelles ou do líquido cytosolic nas vesículas que são limitadas pelas membranas dobro, chamadas autophagosomes, e sua fusão subseqüente com os organelles degradative chamados lisosomas ou vacuoles.

Caminho da sinalização de Autophagy - um diagrama ilustradoKateryna Kon | Shutterstock

Os lisosomas contêm as enzimas hydrolytic que causam a degradação dos índices transportados pelo autophagosome. Os macronutrients resultantes são recicl para o uso no cytosol durante a inanição.

Yoshinori Ohsumi conseguiu uma descoberta principal na compreensão de autophagy de uma série de experiências neste processo no fermento. Isto conduziu à descoberta dos genes que regulam autophagy para qual foi concedido subseqüentemente a um prémio nobel em 2016.

Maquinaria molecular de autophagy

O processo de autophagy é dividido na iniciação distinta das fases (1), (2) nucleação da membrana e formação do phagophore, degradação (de 3) expansão do phagophore, (4) fusão com o lisosoma, e (5). As proteínas Autophagy-Relacionadas (de Atg) são responsáveis para o controle e a coordenação destas fases e compreendem a maquinaria do núcleo do processo autophagy.

As proteínas de ATG negociam a formação do autophagosome e de sua entrega ao lisosoma. Há cinco complexos compor de proteínas de ATG, e estes são agrupados por suas interacções funcionais e físicas:

  1. (Quinase 1 de Unc-51-like) o complexo ULK1 - compreendido da quinase de proteína ULK1 do serine/treonina, da enrolado-bobina de RB1-inducible proteína 1 (FIP200), ATG13 e ATG101
  2. ATG9 - Uma única integral, proteína do núcleo ATG da transmembrana.
  3. O complexo da classe III PI3K (PI3KC3) - consistindo na classe III PI3K, proteína vacuolar que classifica 34 (VPS34), Beclin 1, ATG14, molécula de activação em Beclin 1 regulou a proteína autophagy 1 (AMBRA1) e o factor vesicular geral do transporte (p115)
  4. As proteínas de WIPI (domínio da repetição de WD queinterage) e sua interacção partner a proteína decontenção 1 do zinco-dedo FYVE (DFCP1)
  5. ATG12 conjugou a ATG5, que forma por sua vez um complexo com ATG16L e o ATG8s. Os ATG8s incluem a subfamília da corrente clara 3 (LC3) e a subfamília receptor-associada da proteína do ácido γ-aminobutírico (GABARAP).

A chave sinaliza que inicia a cascata autophagy é aqueles que indicam o esforço, tal como a hipóxia, a agregação da proteína e a inanição. Em situações da inanição, os mediadores os mais notáveis da proteína são o mTOR e a quinase Ampère-ativada (AMPK), ambo são altamente sensores nutrientes conservados.

Estas quinase, junto com quinase terminais de vários caminhos de sinalização esforço-induzidos, convirgem em um alvo comum, quinase 1 de Unc-51-like (ULK1; Atg1 nos fermentos) qual consiste em ULK1, na proteína autophagy-relacionada 13 (ATG13), na enrolado-bobina de RB1-inducible a proteína 1 (FIP200) e o ATG101.

Iniciação de autophagy

O disparador melhor-caracterizado da indução autophagy é privação do ácido aminado. Sob tais circunstâncias, o mTOR mestre da quinase do serine/treonina do regulador de crescimento da pilha é inibido. o mTOR é encontrado tipicamente como um componente de dois complexos, mTORC1 e mTORC2, mas somente mTORC1 é envolvido com o autophagy.

Sob circunstâncias da disponibilidade nutriente alta, ATG13 e ULK1 são limitados e phosphorylated por mTORC1 que conduz a sua inactivação. Contudo, durante a inanição, os locais mTORC1 phosphorylated em ULK1 dephosphorylated, e ULK1 separa-se. Concomitante, o autophosphorylation ULK1 ocorre, seguido pela fosforilação de ATG13 e de FIP200 por ULK1.

É importante notar que há diversos outros reguladores das proteínas autophagy diferentes do mTOR, que é descrito somente aqui pela ilustração.

Nucleação da membrana e formação do phagophore

Depois da indução autophagy, um organelle chamou os rendimentos do phagophore à nucleação. Isto ocorre em um lugar subcelular específico denominado o local do conjunto do phagophore (PAS) no ER.  Isto é ficado situado no segundo estômago endoplasmic (ER), assim como em outros organelles tais como o complexo de Golgi, membrana de plasma e endosomes do recicl.  

A nucleação da membrana do phagophore é complexa. Quando o mecanismo molecular não for explicado inteiramente, sabe-se que a formação do phagophore envolve a formação do PAS, junto com o complexo ULK1 e o PI3KC3-C1. Isto compreende da classe III PI3K, proteína vacuolar que classificam 34 (VPS34), Beclin 1, ATG14, ativando a molécula em Beclin 1 proteína autophagy regulada 1 (AMBRA1) e o factor vesicular geral do transporte (p115).

O PI3KC3-C1 deve primeiramente ser activado por um de seus componentes, Beclin 1, que é inibido pela molécula antiapoptotic BCL-2. A liberação de Beclin 1 por Bcl-2, que é provocado sob circunstâncias fatigantes, permite o complexo da classe III PI3K (PI3KC3) ao formulário. Este os phosphorylates complexos um lipido chamado phosphoinositol, presente (do PI) em uma estrutura característica do ER chamaram o omegasome. O composto resultante é phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P).

PI3P recruta então WIPIs e DFCP1 ao directo omegasome seu domínio de PI3P-binding. WIPI12 liga especificamente a ATG16L1 directamente, recrutando o complexo ATG12~ATG5-ATG16L1 ao omegasome. Este complexo aumenta o processo de conjugação de ATG3-mediated de ATG8s (que incluem as proteínas LC3 e GABARAPs) a um outro lipido na membrana chamada phosphatidylethanolamine (PE).

Neste processo, LC3 é fendido pelo protease ATG4 para formar LC3-I, que é conjugado então com PE para formar LC3-II. Este formulário conjugado da causa LC3 (ou GABARAPs) do recrutamento mais das proteínas que abrigam uma região de LC3-interacting (LIR).

LC3/GABARAP interage com as proteínas que facilitam o recrutamento da carga ao phagophore através dos receptors autophagy. Os receptors autophagy bem-os mais compreendidos são p62, que reconhecem as proteínas que foram etiquetadas pelo ubiquitin pequeno da proteína.

Um outro receptor autophagy notável é a proteína deinteracção 3 do kDa de BCL-2/adenovirus E1B 19 (BNIP3), que é um receptor para as mitocôndria através do processo de mitophagy; a degradação das mitocôndria por autophagy. Os receptors são determinante críticos da selectividade; daqui este afastamento específico da carga, incluindo os organelles e as macromoléculas, é referido como autophagy selectivo.

Expansão de Phagophore e seqüestro da carga citoplasmática

ATG9 participa na adição de membrana durante o alongamento. As membranas para permitir a expansão do phagosome são entregadas pelas vesículas de ATG9-containing. Da membrana os selos autophagosomal subseqüentemente, produzindo uma vesícula de duas camadas chamaram o autophagosome, que se submete à maturação. Isto inclui a rejeição das proteínas de ATG.

Durante a maturação, a maquinaria que negocia a fusão com o lisosoma, chamada CILADAS, é recrutada. LAÇAR proteínas na vesícula (v-Ciladas) e na membrana da liga do alvo do lisosoma (t-Ciladas) para formar um complexo da transporte-CILADA que forneça a força para a fusão da membrana.

ATG8s são um outro motorista da maturação autophagosome, ligando o autophagosome às proteínas chamadas kinesins através de uma molécula do adaptador. Kinesins é as proteínas que se operam como os motores na pilha, puxando sua carga ao longo dos microtubules para seu lugar do alvo.

Fusão do autophagosome

A fusão do autophagosome com um lisosoma produz um autolysosome. As proteínas da CILADA, assim como uma proteína chamou UVRAG, negociam este processo. Após o evento da fusão, a degradação da carga confiscada no autolysosome ocorre. Isto é conseguido pelas hidrolase ácidas; os nutrientes salvados são liberados no citoplasma a ser usado outra vez pela pilha.

Disparadores de autophagy

Autophagy é um processo altamente selectivo e adaptável que ocorra em resposta ao esforço. Os tipos de esforço que são sabidos para iniciar o processo incluem a privação, a prostração do factor de crescimento, a hipóxia (baixas concentrações de oxigênio) e a infecção nutrientes.

A compreensão inicial da função de autophagy era como meios fornecer nutrientes à pilha durante os períodos de escassez induzidos por circunstâncias fatigantes. Como tal, considerou-se pela maior parte ser nonselective; uma pesquisa mais recente mostrou que se opera em uma maneira altamente selectiva na pilha para visar o material cytosolic específico, tal como as mitocôndria danificadas ou proteínas agregadas, para autophagy selectivo. Esta função adicional é chamada cytoprotection.

Autophagy - Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016

Fontes

[leitura adicional: autophagy]

Last Updated: Feb 26, 2019

Hidaya Aliouche

Written by

Hidaya Aliouche

Hidaya is a science communications enthusiast who has recently graduated and is embarking on a career in the science and medical copywriting. She has a B.Sc. in Biochemistry from The University of Manchester. She is passionate about writing and is particularly interested in microbiology, immunology, and biochemistry.

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