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Transmisión de señales de Autophagy y caminos celulares

Autophagy es el proceso de regulado uno mismo-comiendo eso ocurre con la degradación de componentes celulares. Este proceso es mediado por el secuestro de organelos o del líquido cytosolic en las vesículas que son limitadas por las membranas dobles, llamadas los autophagosomes, y su fusión subsiguiente con los organelos degradantes llamados los lisosomas o las vacuolas.

Camino de la transmisión de señales de Autophagy - un diagrama ilustradoKateryna Kon | Shutterstock

Los lisosomas contienen las enzimas hidrolíticas que causan la degradación de los contenidos transportados por el autophagosome. Los macronutrients resultantes se reciclan para el uso en el cytosol durante el hambre.

Yoshinori Ohsumi logró una ruptura importante en la comprensión de autophagy de una serie de experimentos en este proceso en levadura. Esto llevó al descubrimiento de los genes que regulan autophagy para cuál posteriormente le concedieron a Premio Nobel En 2016.

Maquinaria molecular de autophagy

El proceso de autophagy se divide en el lanzamiento distinto de las fases (1), (2) nucleación de la membrana y formación del phagophore, (3) extensión del phagophore, (4) fusión con el lisosoma, y (5) degradación. Las proteínas Autophagy-Relacionadas (de Atg) son responsables del mando y de la coordinación de estas fases y comprenden la maquinaria de la base del proceso autophagy.

Las proteínas de ATG median la formación del autophagosome y de su lanzamiento al lisosoma. Hay cinco complejos integrados por las proteínas de ATG, y éstos son agrupados por sus acciones recíprocas funcionales y físicas:

  1. El ULK1 (complejo de la cinasa de Unc-51-like 1) - comprendido de la cinasa de proteína de la serina/de la treonina ULK1, proteína 1 (FIP200) de la en espiral-bobina de RB1-inducible, ATG13 y ATG101
  2. ATG9 - Un único integral, proteína de la base ATG de la transmembrana.
  3. El complejo de la clase III PI3K (PI3KC3) - consistiendo en la clase III PI3K, proteína vacuolar clasificación 34 (VPS34), Beclin 1, ATG14, molécula que activaba en Beclin 1 reguló la proteína autophagy 1 (AMBRA1) y el factor vesicular general del transporte (p115)
  4. Las proteínas de WIPI (dominio de la repetición de WD phosphoinositide-que obra recíprocamente) y su obrar recíprocamente partner la proteína dominio-que contiene 1 (DFCP1) del cinc-dedo FYVE
  5. ATG12 conjugó a ATG5, que a su vez forma un complejo con ATG16L y el ATG8s. Los ATG8s incluyen la subfamilia de la cadena liviana 3 (LC3) y la subfamilia receptor-asociada de la proteína del ácido γ-aminobutírico (GABARAP).

La llave hace señales que inicia la cascada autophagy es los que indican la tensión, tal como hipoxia, agregación de la proteína y hambre. En situaciones del hambre, los mediadores más notables de la proteína son el mTOR y la cinasa Amperio-activada (AMPK), que son altamente sensores nutritivos conservados.

Estas cinasas, así como las cinasas terminales de otros caminos de transmisión de señales tensión-inducidos, convergen en un objetivo común, cinasa 1 (ULK1 de Unc-51-like; Atg1 en levaduras) cuál consiste en ULK1, la proteína autophagy-relacionada 13 (ATG13), la proteína 1 (FIP200) de la en espiral-bobina de RB1-inducible y ATG101.

Lanzamiento de autophagy

El gatillo mejor-caracterizado de la inducción autophagy es privación del aminoácido. Bajo tales condiciones, se inhibe el mTOR principal de la cinasa de la serina/de la treonina del regulador de incremento de la célula. el mTOR se encuentra típicamente como componente de dos complejos, mTORC1 y mTORC2, pero solamente mTORC1 está implicado con autophagy.

Bajo condiciones de la alta disponibilidad nutritiva, ATG13 y ULK1 son limitados y phosphorylated por mTORC1 que dé lugar a su desactivación. Sin embargo, durante el hambre, los sitios phosphorylated mTORC1 en ULK1 se desfosforilatan, y ULK1 disocia. Concomitante, el autophosphorylation ULK1 ocurre, seguido por la fosforilación de ATG13 y de FIP200 por ULK1.

Es importante observar que hay varios otros reguladores de las proteínas autophagy con excepción del mTOR, que se describe solamente aquí por el ejemplo.

Nucleación de la membrana y formación del phagophore

Después de la inducción autophagy, un organelo llamó los ingresos del phagophore a la nucleación. Esto ocurre en una situación subcelular específica llamada el sitio del montaje del phagophore (PAS) en el ER.  Esto está situada en el retículo endoplásmico (ER), así como otros organelos tales como el complejo de Golgi, membrana de plasma y los endosomes del reciclaje.  

La nucleación de la membrana del phagophore es compleja. Mientras que el mecanismo molecular no se ha aclarado completo, se sabe que la formación del phagophore implica la formación del PAS, así como el complejo ULK1 y PI3KC3-C1. Esto comprende de clase III PI3K, proteína vacuolar clasificación 34 (VPS34), Beclin 1, ATG14, activando la molécula en Beclin 1 proteína autophagy regulada 1 (AMBRA1) y el factor vesicular general del transporte (p115).

El PI3KC3-C1 se debe primero activar por uno de sus componentes, Beclin 1, que es inhibido por la molécula antiapoptotic BCL-2. La baja de Beclin 1 por Bcl-2, que se acciona bajo condiciones agotadoras, permite el complejo de la clase III PI3K (PI3KC3) a la forma. Este los fosforilatos complejos un lípido llamado phosphoinositol, el presente (pi) en una estructura característica del ER llamaron el omegasome. La composición resultante es phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P).

PI3P entonces recluta WIPIs y DFCP1 al directo omegasome su dominio de PI3P-binding. WIPI12 ata específicamente a ATG16L1 directamente, reclutando el complejo ATG12~ATG5-ATG16L1 al omegasome. Este complejo aumenta el proceso de la conjugación de ATG3-mediated de ATG8s (que incluyan las proteínas LC3 y GABARAPs) a otro lípido en la membrana llamada phosphatidylethanolamine (PE).

En este proceso, LC3 es hendido por la proteasa ATG4 para formar LC3-I, que entonces se conjuga con el PE para formar LC3-II. Esta forma conjugada de la causa LC3 (o GABARAPs) del reclutamiento más lejos de las proteínas que abrigan una región de LC3-interacting (LIR).

LC3/GABARAP obra recíprocamente con las proteínas que facilitan el reclutamiento del cargamento al phagophore vía los receptores autophagy. Los receptores autophagy bien-entendidos son p62, que reconoce las proteínas que han sido marcadas con etiqueta por el pequeño ubiquitin de la proteína.

Otro receptor autophagy notable es la proteína proteína-que obra recíprocamente 3 (BNIP3) del kDa de BCL-2/adenovirus E1B 19, que es un receptor para las mitocondrias vía el proceso de mitophagy; la degradación de mitocondrias por autophagy. Los receptores son determinantes críticos de la selectividad; por lo tanto esta tolerancia específica del cargamento, incluyendo los organelos y las macromoléculas, se refiere como autophagy selectivo.

Extensión de Phagophore y secuestro del cargamento citoplásmico

ATG9 participa en la adición de la membrana durante la elongación. Las membranas para permitir la extensión del phagosome son entregadas por las vesículas de ATG9-containing. De la membrana los sellos autophagosomal posteriormente, produciendo una vesícula de dos capas llamaron el autophagosome, que experimenta la maduración. Esto incluye desechar las proteínas de ATG.

Durante la maduración, la maquinaria que media la fusión con el lisosoma, llamada SNARES, se recluta. SNARE las proteínas en la vesícula (v-Trampas) y en la membrana de la cosechadora del objetivo del lisosoma (t-Trampas) para formar un complejo de la transporte-TRAMPA que ofrezca la fuerza para la fusión de la membrana.

ATG8s son otro impulsor de la maduración autophagosome, conectando el autophagosome a las proteínas llamadas los kinesins vía una molécula del adaptador. Kinesins es las proteínas que operan como motores en la célula, tirando de su cargamento a lo largo de microtubules a su situación del objetivo.

Fusión del autophagosome

La fusión del autophagosome con un lisosoma produce un autolysosome. Las proteínas de la TRAMPA, así como una proteína llamó UVRAG, median este proceso. Después de la acción de la fusión, la degradación del cargamento secuestrado en el autolysosome ocurre. Esto es lograda por las hidrolasas ácidas; los alimentos salvados se liberan en el citoplasma que se utilizará otra vez por la célula.

Gatillos de autophagy

Autophagy es un proceso altamente selectivo y adaptante que ocurre en respuesta a la tensión. Los tipos de tensión que se saben para iniciar el proceso incluyen la privación, el agotamiento del factor de incremento, la hipoxia (concentraciones con poco oxígeno) y la infección nutritivos.

La comprensión inicial de la función de autophagy era como medios de ofrecer los alimentos a la célula durante los períodos de la escasez inducidos por condiciones agotadoras. Como tal, era considerado en gran parte ser no selectivo; una investigación más reciente ha mostrado que opera de una manera altamente selectiva en la célula para apuntar el material cytosolic específico, tal como mitocondrias dañadas o proteínas agregadas, para autophagy selectivo. Esta función adicional se llama cytoprotection.

Autophagy - Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016

Fuentes

[lectura adicional: autophagy]

Last Updated: Feb 26, 2019

Hidaya Aliouche

Written by

Hidaya Aliouche

Hidaya is a science communications enthusiast who has recently graduated and is embarking on a career in the science and medical copywriting. She has a B.Sc. in Biochemistry from The University of Manchester. She is passionate about writing and is particularly interested in microbiology, immunology, and biochemistry.

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