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Structure cristalline du récepteur humain CB2 de Cannabinoid

Saut à :

Phytocannabinoids sous forme de centrale de cannabis est largement absorbé par des êtres humains. Deux des récepteurs de cannabinoid, CB1 et CB2 sont les objectifs clés de ce système d'endocannabinoid. Tandis que CB1 est largement présent en travers du fuselage, CB2 est principalement présent dans le système immunitaire et les CNS. À cause de son emplacement, le rôle de CB2 est exploré comme objectif thérapeutique pour moduler le système immunitaire, traitant l'inflammation, la douleur, et les troubles neurogenerative. Une des voies que ceci est vérifié est en concevant des agonistes et des antagonistes particulièrement contre CB2 et en évaluant les effets. C'a été difficile, en partie parce que CB2 est très assimilé dans l'ordre à CB1 et plusieurs des composés conçus agissent l'un sur l'autre avec CB1 et CB2.

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Le système humain d'endocannabinoid. Crédit d'image : Wut.ti.kit/Shutterstock

Ainsi, une étude récente, qui indique la structure cristalline de CB2, peut être très utiles et l'aide dans le modèle des composés qui aident à moduler sélecteur CB2 sans agir l'un sur l'autre avec CB1.

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Le système d'Endocannabinoid avec des récepteurs de cannabinoid entre la cellule immunitaire et le neurone. Crédit d'image : Au sujet du temps/du Shutterstock

Effectuer des cristaux de l'antagoniste

Dans la première étape, les auteurs ont produit des cristaux CB2 de l'antagoniste AM10257 qui a été obtenu en optimisant le premier antagoniste connu de CB1, SR141716A. Peu d'autres modifications, telles que l'ajout d'un groupe amide avec le 1 groupe d'adamantyl à la position C-3 et la stabilisation du récepteur ligand-CB2 ont augmenté l'affinité de l'antagoniste pour CB2 et ont également introduit les cristaux CB2. Pour effectuer les cristaux, les auteurs ont remplacé Ser222-Ala235 dans le récepteur par T4-lysozyme pour effectuer un élément de fusion. Alors cinq mutations complémentaires ont été introduites et environ 20 des résidus de N-terminal ont été mis fin pour améliorer la stabilité de la protéine et de la qualité du cristal.

La structure

Le groupe a alors déterminé la structure des cristaux de CB2-AM 10257.  La structure CB2 se compose du paquet 7TM et de l'helice amphipathique intracellulaire VIII. Tandis que la partie intracellulaire de CB1 et CB2 sont assimilés et reprennent une conformation inactive, les parties extracellulaires de CB1 et de CB2 sont différentes. Les régions de N-terminal de CB2 qui ne sont pas tronqués d'une helice courte et ne sont pas impliqués dans le grippement à l'antagoniste. CB2 montre également une conformation contrainte du loop2 extracellulaire qui est encore stabilisé par la liaison disulfide dans la boucle.

Interaction de l'antagoniste avec CB2

CB2 a une densité d'électrons intense dans la poche ligand-grippante qui détermine l'emplacement de l'antagoniste. AM 10257 a une sonnerie de pyrazole de faisceau qui est substituée avec trois groupes qui s'étendent dans sens variés et ils demeurent parmi les helices II, III, et VII. Il y a des interactions hydrophobes et aromatiques entre AM10257 et CB2.

Les auteurs comparent également cette conformation à la structure du récepteur CB1 lié par de l'antagoniste (AM6538). Tandis qu'AM10257 et AM6538 ont la sonnerie de pyrazole de faisceau, leurs conformations obligatoires sont différentes. AM6538 assume une conformation étendue si attaché à CB1 et AM10257 adopte une conformation plus contrainte. En outre, AM10257, quand l'obligation à CB2, change de vitesse sa position vers III et IV les helices avec du pyrazole sonnent comme référence. Les régions extracellulaires de l'I et d'III des helices déménagent vers le domaine ligand-grippant. La conformation du tryptophane est également une de la différence principale entre les structures de l'antagoniste CB1 et CB2 attachés.  L'échafaudage de trois-arme d'AM10257 limite la chaîne latérale de Try258 menant à une conformation distincte. La conformation logée de Try258 limite davantage le mouvement de l'helice Vi et mène à la stabilisation du récepteur dans la condition inactive. Dans le CB1 lié à AM6538, l'arme 3 pousse les helices I et II l'extérieur, dont en raison l'arme 1 est 5deg positionné à partir du Trp356.

Activation de CB2

Les auteurs ont produit deux composés, MRI2687, et MRI2594 structurellement associés pour vérifier les changements conformationnels du domaine ligand-grippant de CB2. Tandis que ces structures ont sonnerie du diméthylthiazole 6 dans MRI2687 et 4,5 la sonnerie étendue de methylbenzothiazole de central dans MRI2594, elles diffèrent dans l'arme 1. MRI2687 est agoniste inverse et MRI2594 est un agoniste pour CB2. MRI2687 est assimilé à AM 10257 en termes de structure cristalline, et l'arm1 de MRI2687 agit l'un sur l'autre avec Trp258 assimilé à la structure CB2-AM10257. Cependant, car il n'a pas un grand substituant dans arm1, il ne contraint pas suffisamment la conformation de Trp258. Ainsi, ceci met en valeur le rôle de Trp258 et d'arm1 du ligand pour l'activation CB2 et l'antagonisme.

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Last Updated: Aug 29, 2019

Dr. Surat P

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Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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