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Sistema cristallino del ricevitore umano CB2 di cannabinoido

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Phytocannabinoids sotto forma di impianto della cannabis ampiamente è consumato dagli esseri umani. Due dei ricevitori di cannabinoido, CB1 e CB2 sono gli obbiettivi chiave di questo sistema del endocannabinoid. Mentre CB1 è ampiamente presente attraverso l'organismo, CB2 è pricipalmente presente nel sistema immunitario e nello SNC. A causa della sua posizione, il ruolo di CB2 sta esplorando come obiettivo terapeutico per la modulazione del sistema immunitario, trattante l'infiammazione, il dolore ed i disordini neurogenerative. Uno dei modi che questo sta provando è progettando gli agonisti e gli antagonisti specificamente contro CB2 e valutando gli effetti. Ciò è stata difficile, parzialmente perché CB2 è nell'ordine molto simile a CB1 e molti dei composti progettati interagiscono con sia CB1 che CB2.

Il sistema umano del endocannabinoid. Credito di immagine: Wut.ti.kit/Shutterstock

Il sistema umano del endocannabinoid. Credito di immagine: Wut.ti.kit/Shutterstock

Quindi, uno studio recente, che riferisce il sistema cristallino di CB2, può essere molto utili e la guida nella progettazione dei composti che contribuiscono a modulare selettivamente CB2 senza interagire con CB1.

Il sistema di Endocannabinoid con i ricevitori di cannabinoido fra la cella immune ed il neurone. Credito di immagine: Circa tempo/Shutterstock
Il sistema di Endocannabinoid con i ricevitori di cannabinoido fra la cella immune ed il neurone. Credito di immagine: Circa tempo/Shutterstock

Fabbricazione i cristalli dell'antagonista

Al primo punto, gli autori hanno creato i cristalli CB2 dell'antagonista AM10257 che è stato ottenuto ottimizzando il primo antagonista conosciuto di CB1, SR141716A. Poche altre modifiche, quali l'aggiunta di un gruppo di ammide con il 1 gruppo di adamantyl alla posizione C-3 e la stabilizzazione del ricevitore ligand-CB2 hanno aumentato l'affinità dell'antagonista per CB2 ed egualmente hanno promosso i cristalli CB2. Per fare i cristalli, gli autori hanno sostituito Ser222-Ala235 nel ricevitore con T4-lysozyme per fare una costruzione di fusione. Poi cinque mutazioni supplementari sono state introdotte ed intorno 20 dei residui del N-terminale sono stati terminati per migliorare la stabilità della proteina e della qualità del cristallo.

La struttura

Il gruppo poi ha determinato la struttura dei cristalli di CB2-AM 10257.  La struttura CB2 consiste del gruppo 7TM e dell'elica amphipathic intracellulare VIII. Mentre la parte intracellulare di CB1 e CB2 sono simili e prendono una conformazione inattiva, le parti extracellulari di CB1 e di CB2 sono differenti. Le regioni del N-terminale di CB2 che non sono troncati da una breve elica e non sono compresi in associazione all'antagonista. CB2 egualmente mostra una conformazione costretta del loop2 extracellulare che più ulteriormente è stabilizzato dal legame bisolfurico all'interno del ciclo.

Interazione dell'antagonista con CB2

CB2 ha una forte densità di elettrone nella casella dell'legante-associazione che determina il collocamento dell'antagonista. L'10257 ha un anello del pirazolo di memoria che è sostituito con tre gruppi che estendono in varie direzioni e risiedono fra le eliche II, III e VII. Ci sono sia interazioni idrofobe che aromatiche fra AM10257 e CB2.

Gli autori egualmente confrontano questa conformazione alla struttura del ricevitore diretto CB1 dell'antagonista (AM6538). Mentre sia AM10257 che AM6538 hanno l'anello del pirazolo di memoria, le loro conformazioni obbligatorie sono differenti. AM6538 presuppone una conformazione estesa una volta rilegato a CB1 e AM10257 adotta una conformazione costretta. Inoltre, AM10257, quando l'obbligazione a CB2, sposta la sua posizione verso III ed IV le eliche con il pirazolo suonano come riferimento. Le regioni extracellulari della I e di III eliche avanzano verso il dominio dell'legante-associazione. La conformazione di triptofano è egualmente una della differenza chiave fra le strutture dell'antagonista CB1 e CB2 rilegati.  L'impalcatura a tre bracci di AM10257 limita la catena laterale di Try258 che piombo ad una conformazione distinta. La conformazione limitata di Try258 più ulteriormente limita il movimento dell'elica Vi e piombo a stabilizzazione del ricevitore nello stato inattivo. Nel CB1 limitato a AM6538, il braccio 3 spinge le eliche I ed II esterno, come conseguenza di cui il braccio 1 è 5deg posizionato a partire dal Trp356.

Attivazione di CB2

Gli autori hanno creato due composti, MRI2687 e MRI2594 strutturalmente riferiti per studiare i cambiamenti conformazionali nel dominio dell'legante-associazione di CB2. Mentre queste strutture hanno anello del dimetiltiazolo 6 in MRI2687 e 4,5 l'anello esteso del methylbenzothiazole delle centrali in MRI2594, differiscono nel braccio 1. MRI2687 sono agonista inverso e MRI2594 è un agonista per CB2. MRI2687 è simile all'10257 in termini di sistema cristallino e il arm1 di MRI2687 interagisce con Trp258 simile alla struttura CB2-AM10257. Tuttavia, poichè non ha un grande sostituente in arm1, sufficientemente non costringe la conformazione di Trp258. Quindi, questo evidenzia il ruolo di Trp258 e di arm1 del legante per l'attivazione CB2 e l'antagonismo.

Sorgenti

  1. 2019) sistemi cristallini di Li et al. (del ricevitore umano CB2 di cannabinoido. Cella 176, 1-9 (https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.011)

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Last Updated: Aug 29, 2019

Dr. Surat P

Written by

Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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