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Estrutura de cristal do receptor humano CB2 de Cannabinoid

Faixa clara a:

Phytocannabinoids sob a forma da planta do cannabis é consumido extensamente por seres humanos. Dois dos receptors do cannabinoid, CB1 e CB2 são os alvos chaves deste sistema do endocannabinoid. Quando CB1 estiver extensamente actual através do corpo, CB2 está principalmente actual no sistema imunitário e no CNS. Devido a seu lugar, o papel de CB2 está sendo explorado como um alvo terapêutico para modular o sistema imunitário, tratando a inflamação, a dor, e desordens neurogenerative. Uma das maneiras que esta está sendo testada é projetando os agonistas e os antagonistas especificamente contra CB2 e avaliando os efeitos. Isto foi difícil, em parte porque CB2 é muito similar em ordem a CB1 e muitos dos compostos projetados interagem com o CB1 e o CB2.

O sistema humano do endocannabinoid. Crédito de imagem: Wut.ti.kit/Shutterstock

O sistema humano do endocannabinoid. Crédito de imagem: Wut.ti.kit/Shutterstock

Assim, um estudo recente, que relate a estrutura de cristal de CB2, possa ser muito úteis e a ajuda em projetar os compostos que ajudam a modular selectivamente CB2 sem interagir com o CB1.

O sistema de Endocannabinoid com os receptors do cannabinoid entre a pilha imune e o neurônio. Crédito de imagem: Sobre o tempo/Shutterstock
O sistema de Endocannabinoid com os receptors do cannabinoid entre a pilha imune e o neurônio. Crédito de imagem: Sobre o tempo/Shutterstock

Factura de cristais do antagonista

Na primeira etapa, os autores criaram cristais CB2 do antagonista AM10257 que foi obtido aperfeiçoando o primeiro antagonista conhecido de CB1, SR141716A. Poucas outras alterações, tais como a adição de um grupo de amido junto com o 1 grupo do adamantyl na posição C-3 e a estabilização do receptor ligand-CB2 aumentaram a afinidade do antagonista para CB2 e igualmente promoveram os cristais CB2. Para fazer os cristais, os autores substituíram Ser222-Ala235 no receptor com o T4-lysozyme para fazer uma construção da fusão. Cinco mutações adicionais foram introduzidas então e ao redor 20 dos resíduos do N-terminal foram terminados para melhorar a estabilidade da proteína e da qualidade do cristal.

A estrutura

O grupo determinou então a estrutura dos cristais de CB2-AM 10257.  A estrutura CB2 consiste no pacote 7TM e na hélice amphipathic intracelular VIII. Quando a parcela intracelular de CB1 e CB2 forem similares e pegarem uma conformação inactiva, as parcelas extracelulares de CB1 e de CB2 são diferentes. As regiões do N-terminal de CB2 que não são truncados de uma hélice curto e não são envolvidos no emperramento ao antagonista. CB2 igualmente mostra uma conformação forçada do loop2 extracelular que é estabilizado mais pela ligação de bissulfeto dentro do laço.

Interacção do antagonista com CB2

CB2 tem uma densidade de elétron forte no bolso ligante-obrigatório que determina a colocação do antagonista. O AM 10257 tem um anel do pyrazole do núcleo que seja substituído com três grupos que estendem em vários sentidos e residem entre as hélices II, III, e VII. Há umas interacções hidrofóbicas e aromáticas entre AM10257 e CB2.

Os autores igualmente comparam esta conformação à estrutura do antagonista (AM6538) - receptor CB1 encadernado. Quando AM10257 e AM6538 tiverem o anel do pyrazole do núcleo, suas conformações obrigatórias são diferentes. AM6538 supor uma conformação prolongada quando encadernado a CB1 e AM10257 adota uma conformação mais forçada. Também, AM10257, quando a ligação a CB2, desloca sua posição para III e IV as hélices com o pyrazole soam como a referência. As regiões extracelulares do I e de III hélices movem-se para o domínio ligante-obrigatório. A conformação do triptofano é igualmente uma da diferença chave entre as estruturas do antagonista CB1 e CB2 encadernados.  O andaime do três-braço de AM10257 restringe a corrente lateral de Try258 que conduz a uma conformação distinta. A conformação limitada de Try258 restringe mais o movimento da hélice Vi e condu-lo à estabilização do receptor no estado inactivo. No CB1 limitado a AM6538, o braço 3 empurra as hélices mim e II a parte externa, em conseqüência de que o braço 1 é 5deg posicionado longe do Trp356.

Activação de CB2

Os autores criaram dois compostos, MRI2687, e MRI2594 estrutural relativos para investigar as mudanças conformational no domínio ligante-obrigatório de CB2. Quando estas estruturas tiverem anel do dimethylthiazole 6 em MRI2687 e 4,5 o anel prolongado do methylbenzothiazole da central em MRI2594, diferem no braço 1. MRI2687 são agonista inverso e MRI2594 é um agonista para CB2. MRI2687 é similar a AM 10257 em termos da estrutura de cristal, e o arm1 de MRI2687 interage com o Trp258 similar à estrutura CB2-AM10257. Contudo, como não tem um grande substituent em arm1, não força suficientemente a conformação de Trp258. Assim, isto destaca o papel de Trp258 e de arm1 da ligante para a activação CB2 e o antagonismo.

Fontes

  1. 2019) estruturas de cristal de Li e outros (do receptor humano CB2 de Cannabinoid. Pilha 176, 1-9 (https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.011)

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Last Updated: Aug 29, 2019

Dr. Surat P

Written by

Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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