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Estructura cristalina del receptor humano CB2 de Cannabinoid

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Phytocannabinoids bajo la forma de instalación del cáñamo es consumido extensamente por los seres humanos. Dos de los receptores del cannabinoid, CB1 y CB2 son los objetivos dominantes de este sistema del endocannabinoid. Mientras que CB1 está extensamente presente a través de la carrocería, CB2 está principal presente en el sistema inmune y el CNS. Debido a su situación, el papel de CB2 se está explorando como objetivo terapéutico para modular el sistema inmune, tratando la inflamación, el dolor, y desordenes neurogenerative. Una de las maneras que se está probando esto está diseñando los agonistas y a los antagonistas específicamente contra CB2 y fijando los efectos. Esto ha sido difícil, en parte porque CB2 es muy similar en orden a CB1 y muchas de las composiciones diseñadas obran recíprocamente con CB1 y CB2.

El sistema humano del endocannabinoid. Haber de imagen: Wut.ti.kit/Shutterstock

El sistema humano del endocannabinoid. Haber de imagen: Wut.ti.kit/Shutterstock

Así, un estudio reciente, que denuncia la estructura cristalina de CB2, puede ser muy útiles y la ayuda en el diseño de las composiciones que ayudan a modular selectivamente CB2 sin obrar recíprocamente con CB1.

El sistema de Endocannabinoid con los receptores del cannabinoid entre la célula inmune y la neurona. Haber de imagen: Sobre tiempo/Shutterstock
El sistema de Endocannabinoid con los receptores del cannabinoid entre la célula inmune y la neurona. Haber de imagen: Sobre tiempo/Shutterstock

Fabricación de los cristales del antagonista

En el primer paso, los autores crearon cristales CB2 del antagonista AM10257 que fue obtenido optimizando al primer antagonista conocido de CB1, SR141716A. Pocas otras modificaciones, tales como la adición de un grupo de amida junto con el 1 grupo del adamantyl en la posición C-3 y estabilización del receptor ligand-CB2 aumentaron la afinidad del antagonista para CB2 y también ascendieron los cristales CB2. Para hacer los cristales, los autores reemplazaron Ser222-Ala235 en el receptor por T4-lysozyme para hacer una construcción de la fusión. Entonces cinco mutaciones adicionales fueron introducidas y alrededor 20 de los residuos de la N-terminal fueron terminados para perfeccionar la estabilidad de la proteína y de la calidad del cristal.

La estructura

El grupo entonces determinó la estructura de los cristales de CB2-AM 10257.  La estructura CB2 consiste en el manojo 7TM y la hélice anfipática intracelular VIII. Mientras que la porción intracelular de CB1 y CB2 son similares y toman una conformación inactiva, las porciones extracelulares de CB1 y de CB2 son diferentes. Las regiones de la N-terminal de CB2 que no se truncan de una hélice corta y no están implicados en el atascamiento al antagonista. CB2 también muestra una conformación obligada del loop2 extracelular que es estabilizado más a fondo por la ligazón de disulfuro dentro del rizo.

Acción recíproca del antagonista con CB2

CB2 tiene una densidad de electrón fuerte en la cavidad ligand-obligatoria que determina la colocación del antagonista. La 10257 tiene un anillo del pirazol de la base que se substituya con tres grupos que extiendan en diversas direcciones y residen entre las hélices II, III, y VII. Hay acciones recíprocas hidrofóbicas y aromáticas entre AM10257 y CB2.

Los autores también comparan esta conformación a la estructura del antagonista (AM6538) - receptor encuadernado CB1. Mientras que AM10257 y AM6538 tienen el anillo del pirazol de la base, sus conformaciones obligatorias son diferentes. AM6538 asume una conformación extendida cuando está encuadernado a CB1 y AM10257 adopta una conformación obligada. También, AM10257, cuando la ligazón a CB2, cambio su posición hacia III e IV las hélices con el pirazol cercan como referencia. Las regiones extracelulares del I e III las hélices se mueven hacia el dominio ligand-obligatorio. La conformación del triptófano es también una de la diferencia clave entre las estructuras del antagonista CB1 y CB2 encuadernados.  El andamio de la tres-arma de AM10257 restringe la cadena lateral de Try258 que lleva a una conformación distinta. La conformación lindada de Try258 restringe más lejos el movimiento de la hélice VI y lleva a la estabilización del receptor en el estado inactivo. En el CB1 limitado a AM6538, la arma 3 activa las hélices I e II el exterior, como resultado del cual la arma 1 es 5deg colocado lejos del Trp356.

Activación de CB2

Los autores crearon dos composiciones, MRI2687, y MRI2594 estructural relacionados para investigar los cambios conformacionales en el dominio ligand-obligatorio de CB2. Mientras que estas estructuras tienen anillo del dimetiltiazol 6 en MRI2687 y 4,5 el anillo extendido del methylbenzothiazole de la central en MRI2594, difieren en la arma 1. MRI2687 son agonista inverso y MRI2594 es un agonista para CB2. MRI2687 es similar a la 10257 en términos de estructura cristalina, y el arm1 de MRI2687 obra recíprocamente con Trp258 similar a la estructura CB2-AM10257. Sin embargo, como no tiene un sustituto grande en arm1, no obliga suficientemente la conformación de Trp258. Así, esto destaca el papel de Trp258 y de arm1 del ligand para la activación CB2 y el antagonismo.

Fuentes

  1. 2019) estructuras cristalinas de Li y otros (del receptor humano CB2 de Cannabinoid. Célula 176, 1-9 (https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.011)

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Last Updated: Aug 29, 2019

Dr. Surat P

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Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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