Methylation do ADN: Eukaryotes contra Prokaryotes

O methylation do ADN refere o processo de adicionar um grupo metílico às regiões específicas de ADN. Este processo pode causar mudanças na actividade do ADN sem mudar a seqüência dos nucleotides. Embora o methylation do ADN seja sabido para ocorrer desde os anos 50, seus mecanismo e papéis estão ainda sob a investigação.

Este artigo cobrirá:

DNMT3 é uma enzima do methlytransferase do ADN encontrada nos eukaryotes.DNMT3 é uma enzima do methlytransferase do ADN encontrada nos eukaryotes. (Crédito: petarg | Shutterstock).

Methylation do ADN nos prokaryotes

Nas bactérias, o methylation do ADN é usado como um sinal para o regulamento de uma interacção específica da ADN-proteína. Os sistemas do Methylation compreendem tipicamente de um methylase do ADN e de umas ou várias proteínas obrigatórias do ADN que possam sobrepr o local do methylation do alvo no ADN, subseqüentemente obstruindo o methylation desse local.

O Methylation do local do alvo inibe o emperramento da proteína, que pode conduzir a dois estados alternativos do methylation do local do alvo - misturado e nonmethylated. Isto conduz a um teste padrão do methylation do ADN que as ordens que os genes são expressados, e conseqüentemente como um micro-organismo interage com o ambiente.

Origens do methylation do ADN nas bactérias

O methylation do ADN fornece um controle reversível epigenético do programa genético. Esta alteração nas bactérias pode modular vários processos, tais como o regulamento da expressão genética e da réplica do ADN. Em 1953, a primeira evidência do methylation do ADN foi encontrada nas bactérias durante a infecção do fago. Neste caso, o methylation do ADN originou como um método para proteger o ADN bacteriano do ADN estranho do fago.

O mecanismo de defesa acima mencionado é denominado o sistema da limitação-alteração (sistema do R-M), e consiste em dois componentes: Methyltransferase do ADN e endonuclease da limitação. O methyltransferase mistura uma secção específica do ADN, quando o endonuclease da limitação fender o ADN baseado na seqüência.

Enquanto as bactérias consistem nos sistemas da limitação e da alteração, podem eficazmente diferenciar-se entre o ADN do não-auto do ` do auto do `' e' para restringir a infecção estrangeira ou do bacteriófago. Este mecanismo trabalha em princípio similar à resposta imune inata.

Tipos de sistemas da limitação-alteração nas bactérias

os sistemas da Limitação-alteração nas bactérias têm papéis biológicos múltiplos - da defesa contra os vários elementos genéticos que são considerados parasíticos a transferência de parada do gene e a parar a homogeneização da linhagem.

Estes sistemas podem ser divididos em quatro tipos:

Dactilografe sistemas de I são complexo e consistem em subunidades separadas do endonuclease e do methyltransferase da limitação junto com uma subunidade comum da especificidade do reconhecimento do ADN (s). Este sistema reconhece os motivos que são bipartidos e pode fender-se nas distâncias que são longe da região obrigatória.

O tipo sistema da limitação-alteração de II tem enzimas do endonuclease e do methyltransferase da limitação. Estes mostram a especificidade obrigatória idêntica para o ADN e ligam-na às seqüências curtos, não-palíndromas do ADN. A segmentação igualmente acontece fora da região obrigatória do ADN neste sistema.

O tipo sistema de III consiste em um methyltransferase que contenha o domínio e os complexos obrigatórios da especificidade do ADN com o endonuclease da limitação para se fender. Este sistema igualmente liga aos motivos e ao corte curtos, palíndromos fora da região de emperramento do ADN. O tipo sistemas de IV fende o ADN alterado e não têm uma divisória do methyltransferase.

Predominância do methylation do ADN nas bactérias

Em um estudo, os pesquisadores olharam mais de 200 bactérias diversas e outros prokaryotes, tais como o archaea. Encontraram que o methylation do ADN estou presente em mais de 90% dos organismos e que havia locais obrigatórios do ADN para mais de 600 sistemas da limitação, indicando a quantidade enorme de diversidade.

Os cientistas igualmente observaram casos numerosos do methylation do ADN (mesmo na ausência de um sistema da limitação); estes testes padrões indicam o papel deste sistema para regular para outros fins o genoma nos prokaryotes.

Methylation do ADN nos eukaryotes

O methylation do ADN nos eukaryotes é interruptor-fora usado frequentemente a actividade da sinalização dos genes. O methylation do ADN foi mostrado para ter um papel importante em diversos processos eucarióticas, tais como a revelação embrionária, o genoma imprimindo, a inactivação do cromossomo x, e preservando geralmente a estabilidade dos cromossomas. O processo é muito específico nos mamíferos, onde o processo do methylation para 75% de todos os dinucleotides de CpG está em pilhas somáticas.

Considerando a escala do impacto do methylation do ADN, não é surpreendente que estes efeitos estão ligados igualmente a diversas doenças, incluindo aquelas encontradas nos seres humanos. Nos mamíferos, o teste padrão global do methylation fá-lo que desafia para determinar se o methylation é um estado de opção ou visado realmente para seqüências específicas dos genes. Contudo, as ilhas de CpG ocorrem geralmente perto dos locais do começo da transcrição, sugerindo que haja um sistema para o reconhecimento.

Descoberta do methylation do ADN nos eukaryotes

Para compreender os papéis exactos do methylation do ADN, os cientistas J.D. McGhee e G.D. Ginder olharam o estado do methylation das pilhas que expressaram e não expressaram o gene da beta-globina. Encontraram que nas pilhas que o locus da beta-globina unmethylated nas pilhas que expressaram a beta-globina, quando as pilhas misturadas não expressaram a beta-globina. Estes resultados sugeriram que o methylation poderia ser envolvido na expressão dos genes.

Subseqüentemente, o efeito do methylation foi estudado usando uns métodos mais directos, tais como a utilização de analogs químicos. o azacytidine 5 é um analog do produto químico para o cytidine do nucleoside. Quando incorporado na costa do ADN, pode inibir a acção de enzimas do methyltransferase do ADN. Assim, isto pode ser usado para pressupr a importância de methyltransferases do ADN no perfil da expressão genética. Usando este método, os pesquisadores encontraram que o methylation do ADN poderia afectar o processo da diferenciação de pilha.

Mecanismo do methylation do ADN nos eukaryotes

O methylation do ADN ocorre geralmente nas bases do cytosine no genoma eucariótica, que conduz à formação do methylcytosine 5. Enquanto os resíduos alterados se estão encontrando frequentemente junto aos nucleotides da guanina, este conduz aos resíduos misturados do cytosine que se encontram diagonalmente entre si.

Há dois modos de methylation do ADN em pilhas eucarióticas. O primeiro método é chamado o methylation de novo, que envolve rearranjar o teste padrão do methylation durante a formação de embrião ou de diferenciação em pilhas adultas. Duas classes de methyltransferases, de DNMT3a e de DNMT3b foram mostradas para ser envolvidas no methylation de novo.

Inversamente, o methylation da manutenção cai na segunda categoria. Esta classe de methyltransferases do ADN mantem o teste padrão do methylation uma vez que se estabelece. DNM1 era o primeiro methyltransferase do rato que foi descrito por Bestor e por colegas. Esta enzima foi encontrada para ter a actividade do methylation da manutenção alta e é criticamente importante para a revelação do rato.

Há igualmente dois mecanismos para remover o teste padrão existente do methylation. O primeiro método envolve o demethylation passivo onde DNM1 não mantem o teste padrão do methylation. No segundo método, determinados demethylases executam activamente o demethylation para remover os testes padrões.

Visualizando o teste padrão do methylation

O Methylation pode ser observado directamente manchando as pilhas para o methylcytosine 5 immunofluorescently etiquetado. Os mamíferos têm frequentemente uma distribuição global de CpG ou de nucleoside do cytosine seguido pelo nucleotide da guanina em uma seqüência linear. Contudo, os invertebrado abrigam um teste padrão de mosaico do methylation onde há umas regiões de methylation pesado seguidas por regiões não-misturadas. As plantas são misturadas igualmente altamente, com os até 50% de resíduos do cytosine nas plantas que estão sendo misturadas. Somente as seqüências repetitivas são misturadas nos fungos, e algumas espécies faltam completamente o methylation.

Papel do methylation do ADN na doença humana

Porque o methylation tem papéis críticos durante a expressão genética e durante a diferenciação de pilha, todos os erros neste processo podem conduzir a um estado da doença. Algumas das doenças que são sabidas para ser associadas com os defeitos na impressão do gene incluem o cancro, o lúpus, a distrofia muscular, os diversos defeitos congénitos, o methylation do ADN etc. foram implicadas mesmo em muitas doenças cardiovasculares, incluindo a aterosclerose.

Compreender o processo de mudanças epigenéticas pode ser inestimável para compreender e impedir estas complicações. Uma vasta quantidade de pesquisa executada actualmente para compreender a relação entre o methylation do ADN e as doenças é focalizada em genes do cancro e de supressor do tumor.

Os genes de supressor do tumor são os genes que são silenciados geralmente nas pilhas com o cancro devido ao hypermethylation; por outro lado, os genomas das células cancerosas têm os genes hypomethylated macacão comparados às pilhas normais.

Genes envolvidos no regulamento do ciclo de pilha, na invasão da pilha do tumor, no reparo do ADN, e no outro formulário dos eventos uma exceção como hypermethylated nas células cancerosas. Nesses casos, silenciar devido ao hypermethylation propaga a metástase. Por exemplo, o hypermethylation é visível durante as fases iniciais de cancro do cólon e tem mesmo o potencial servir como um biomarker da doença.

Eukaryotes contra Prokaryotes

Nos eukaryotes, o methylation do ADN ocorre somente nos resíduos do cytosine e especificamente para as seqüências de CpG. Considerando que nos prokaryotes, o methylation dos resíduos da adenina é o sinal epigenético preliminar. Os Eukaryotes usam somente alguns methyltransferases do ADN; os números são muito mais altos nas bactérias onde a maioria delas têm a especificidade alta da seqüência. Por exemplo, os piloros gástricas humanos importantes de Helicobacter do micróbio patogénico têm um grande repertório de genes do methyltransferase do ADN, com a contenção diferente das tensões diferente e seqüências um pouco originais.

Contudo, a função protectora do methylation do ADN é similar através dos prokaryotes e dos eukaryotes. Por exemplo, as seqüências virais introduzidas nos seres humanos e nos roedores podem ser misturadas para silenciar os genes introduzidos. Os mesmos mecanismos para silenciar os transgenes foram encontrados nos ratos também. Conseqüentemente, o reconhecimento e as funções da eliminação da maquinaria do methylation do ADN parecem ser conservados na evolução.

Porque o genoma eucariótica é muito mais complexo comparado ao genoma prokaryotic, diversos estudos propor o papel do cytosine misturado porque uma “quinta base” no genoma eucariótica. Além disso, muitas experiências mostram que o methylation do cytosine está envolvido na reorganização funcional do genoma eucariótica.

Fontes

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Last Updated: Jun 28, 2019

Dr. Surat P

Written by

Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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