Galectins - uma família antiga com um futuro significativo

By Keynote ContributorDr. Matthew Blakeley
Prof. Derek Logan
Institut Laue-Langevin (ILL)
Lund University

Escrito pelo Dr. Matthew Blakeley, pelo cientista do beamline de LADI-III em Institut Laue-Langevin (ILL) e pelo prof. Derek Logan, professor adjunto na biologia estrutural na universidade de Lund.

Galectins açúcar-está ligando as proteínas, caracterizadas por seu emperramento a um hidrato de carbono específico, galactoside, na superfície de outras estruturas, e de que galectins derivam seu nome. Muitas funções fisiológicos essenciais à vida confiam nos galectins que incluem o regulamento da inflamação, da resposta imune, e da comunicação da pilha-à-pilha. Por outro lado, foram ligados com sua deficiência orgânica a um número de doenças sérias, incluindo a doença cardíaca e o cancro.

Pesquisa nos efeitos de Galectins

Apesar de sua importância, nós ainda temos muito a aprender sobre como estas proteínas trabalham. Para um, é um mistério aos pesquisadores como uma família tão pequena, de somente 15 proteínas diferentes como membros, pode ter um efeito tão poderoso e difundido no corpo. São distribuídos quase em toda parte, durante todo pilhas e tecidos, dos intestinos ao olho. A ciência está olhando a nunca-mais técnicas poderosas a fim compreender suas estrutura e influência, aproveitando recentemente a potência dos nêutrons investigá-los.

Como uma família, os galectins têm a capacidade para ligar a uma escala maciça das proteínas e dos tipos da pilha através dos açúcares em sua superfície, e têm muitas funções diferentes. Sua implicação subseqüente em uma escala tão grande das doenças inspirou a busca para inibidores específicos do galectin: as drogas que interrompem o processo obrigatório, e impedem que participem de na progressão da doença.

Um membro da família é do interesse particular aos pesquisadores: galectin-3. Galectin-3 foi associado com a doença cardíaca e o cancro da mama - cancro o mais comum nas mulheres no mundo inteiro, com os 1,7 milhão novos casos diagnosticados em 2012 apenas.

Sua expressão é aumentada em uma variedade de tumores, um factor provavelmente ligado a seu papel na adesão da pilha-à-pilha. Pode aumentar a aderência de pilhas cancerígenos a outras pilhas no corpo, incluindo a matriz extracelular que conecta muitos tecidos no corpo. Isto sugere que possa igualmente ter um papel na metástase, o processo por que o cancro espalha durante todo o corpo.

A revelação de uma droga que obstruísse o papel de galectin-3 na progressão do cancro poderia ter efeitos terapêuticos significativos e difundidos. Contudo até aqui, os mecanismos exactos do emperramento galectin-3 foram baseados nas estruturas determinadas com raios X, que mesmo na alta resolução, não revele as posições de todos os átomos de hidrogênio, que são sabidos para jogar um papel chave no emperramento.

Caracterizando Galectin-3 usando o cristalografia do nêutron e do raio X

Em um esforço colaborador, os peritos no nêutron e no cristalografia do raio X vieram do mundo inteiro junto caracterizar as redes da ligação do hidrogênio que são cruciais no papel de galectin-3. Muita da pesquisa ocorreu aqui na facilidade da ciência do nêutron da capitânia do mundo, o Institut Laue-Langevin (ILL), onde nós abrigamos alguns dos instrumentos os mais poderosos para investigar a estrutura atômica.

O cristalografia do nêutron, que envolve um feixe intenso dos nêutrons despediu em uma amostra, é particularmente útil em examinar macromoléculas biológicas como as proteínas do galectin. Ao contrário dos raios X, os nêutrons são uma ponta de prova não-destrutiva, que não danificam as amostras. Como tal, as experiências da difracção de nêutron podem ser executadas na temperatura ambiente, perto das temperaturas fisiológicos.

Usando o beamline de LADI-III no MAL para recolher os dados da difracção de nêutron, combinados com os dados do cristalografia do raio X, nós controlamos determinar as posições exactas de átomos de hidrogênio no processo obrigatório, e ganhamos uma compreensão melhor dos intricados da estrutura galectin-3.

Isto pode abrir as portas para o projecto futuro da droga que pode visar e inibir exactamente o processo obrigatório. Impedindo a adesão dos galectins, os inibidores novos podem poder parar a formação do tumor ou a progressão da doença.

Conclusão

Os efeitos reguladores difundidos dos galectins demonstram que grupo fascinante e importante de proteínas são. Contudo, a diversidade de seus papéis conduz a mais áreas onde uma pesquisa mais adicional é essencial compreender sua parte na doença. A revelação do cancro, e outras doenças crónicas que incluem circunstâncias cardiovasculares e auto-imunes, são processos complexos, envolvendo frequentemente a deficiência orgânica de processos celulares muito ordinários.

A multidão de papéis jogados por cada membro da família do galectin em processos corporais normais iguala a uma selecção enorme das rotas onde poderiam ter uma influência negativa menor. Isto pode aumentar rapidamente em sistemas ou em processos que deficiência orgânica inteiramente, conduzindo à doença e à doença sistemáticas.

Conseqüentemente, é essencial ganhar uma compreensão detalhada das complexidades de processos moleculars normais, de modo que se torne mais fácil localizar onde as coisas começam ir mal. Empregando ferramentas analíticas poderosas goste do cristalografia do nêutron, nós podem obter uma imagem imbatível da estrutura atômica.

Isto permite que nós caracterizem não somente processos com detalhe imenso, mas igualmente identifica alvos potenciais para drogas com a grande precisão. As facilidades gostam de nossos no MAL, e outros lugar em volta do globo que fornecem tais técnicas, permitem que os pesquisadores compilem mais informação do que nunca antes aproximadamente dos componentes individuais do corpo. Isto ajuda-nos a compreender estruturas tais como os galectins que são da escala a mais minúscula, mas que tenha a influência significativa.

Sobre o Dr. Matthew Blakeley

Matthew Blakeley é um cientista da pesquisa no Institut Laue-Langevin (ILL) em Grenoble. Graduando-se da universidade de Manchester em 1999, Matthew terminou seu PhD no cristalografia do nêutron em 2003, antes de empreender a pesquisa pos-doctoral no EMBL.

Desde 2007, Matthew foi responsável para o beamline de LADI-III no email do Illinois: [email protected]

Sobre o professor adjunto Derek Logan

Derek Logan, professor adjunto na biologia estrutural na universidade de Lund

Derek Logan é um conferente superior na biologia estrutural na universidade de Lund, Suécia. Graduou-se na química da universidade de Glasgow em 1988 e obteve-se seu PhD no cristalografia do vírus da universidade de Oxford em 1992. Depois que pos-doctoral trabalhe em Strasbourg e Éstocolmo, estêve na universidade de Lund desde 2001.

Até 2015 era um cientista de meio expediente do beamline no synchrotron anterior do Máximo-laboratório e começava a CTOC estrutural SARomics Biostructures da biologia em 2006. Email: [email protected]


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Last Updated: Jun 25, 2019

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