Geni che gestiscono Pluripotency

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Le cellule staminali conservano la capacità di dividersi durante vita e di provocare i progenitori delle celle specializzate per sostituire quelli che sono morto o sono persi da un tessuto. Queste funzionalità si riferiscono a come il auto-rinnovo e divisione differentiative, rispettivamente. La combinazione di questi due tipi di divisioni cellulari dà la ricostituzione a lungo termine delle cellule staminali, successivamente fornente un'offerta di vita di queste celle e della loro progenie. Questo articolo mette a fuoco sulle cellule staminali embrionali (ESCs) come esempio delle cellule staminali pluripotent.

Che cosa è Pluripotency?

Non tutte le cellule staminali possiedono un potenziale uguale di produrre i tipi specializzati delle cellule. Il potenziale di somma di una cella di dare i tipi specializzati differenti delle cellule è chiamato potenza del `'. ESCs possiede il pluripotency. Pluripotency si riferisce alla capacità di una cella di generare i tre strati germinativi embrionali principali:  l'ipoblasto, ectoderm e mesoderm. Tutti e tre i stirpi provocano tutta la cella digitano dentro l'organismo.  

illustrazione 3d della fabbricazione delle cellule staminali pluripotent incitate. Credito di immagine: Meletios Verras/Shutterstock
illustrazione 3d della fabbricazione delle cellule staminali pluripotent incitate (iPSCs). Credito di immagine: Meletios Verras/Shutterstock

Come è Pluripotency ha mantenuto?

C'è numeroso pensiero di fattori per influenzare il mantenimento dello stato non differenziato. Questi possono essere divisi nei fattori intrinsechi e nei fattori estrinseci:

  1. I fattori intrinsechi si riferiscono ai trattamenti che si presentano all'interno della cella.
  2. I fattori estrinseci sono quelli che influenzano la cella dalle sorgenti esterne.

I fattori intrinsechi più importanti sono fattori di trascrizione. Di questi, ci sono tre regolatori matrici: il fattore di trascrizione dell'Octamer-associazione (OCT4), Sesso-determinando la Y-casella 2 (SOX2) di regione e Nanog. Tutto e atto tre gli insieme per impedire una differenziazione di una di due popolazioni delle celle che sono costituite dall'embrione della fase di 8 cellule. La popolazione interna forma la massa interna delle cellule (ICM), mentre la popolazione esterna si trasforma nel trophectoderm (TE). Le celle del ICM alloggiano il ESCs pluripotent.

Le guide OCT4 stabiliscono il ICM in una relazione reciprocamente antagonistica con un altro fattore chiamato Cdx-2. Ciò è illustrata qui:

Figura 1: Cdx-2 reprime l
Figura 1: Cdx-2 reprime l'attività Oct-4 nel TE, quindi mantenendo TE. Oct-4 reprime reciproco l'espressione Cdx-2 dalle celle del ICM, mantenenti similmente queste celle come ESCs.

Lle altre paia d'interazione dei fattori di trascrizione sono OCT4 e Nanog. Impediscono in sequenza la differenziazione del ICM - in primo luogo a trophectoderm (via OCT4) poi ad ipoblasto primitivo (Nanog).

OCT4 può anche pregiudicare l'espressione genica formando un complesso con SOX2 nel nucleo delle cellule. Ciò è importante entrambi in pluripotency di mantenimento e nella determinazione della specializzazione di stirpe. Questa funzione può essere veduta in mouse in cui SOX2 è stato tramortito. I mouse di espulsione SOX2 soffrono la morte di peri-impianto dovuto l'incapacità delle celle di formare il epiblast, derivata dal ICM, che provocano i tre stirpi (mesoderm, ipoblasto ed ectoderm).

La quantità di OCT4 e di Nanog deve essere controllata; la sovraespressione di OCT4 induce le celle del ICM a differenziarsi in ipoblasto primitivo e mesoderm. Nanog, che egualmente mantiene il pluripotency, può causare similmente la differenziazione del ICM in ipoblasto primitivo se sotto-è espresso.

Altro scompone implicato in fattori nella manutenzione di Pluripotency

Ci sono parecchi fattori estrinseci che pregiudicano il pluripotency. Il più notevoli sono:

  1. LIF - Questa citochina mantiene le celle di es con l'attivazione del JAK/STAT che segnala la via, che aumenta la trascrizione dei geni in questione nel auto-rinnovo. Tuttavia, LIF può anche attivare la via di ERK che stimola la differenziazione. Un bilanciamento fra i due è necessario quindi da mantenere le celle di es e da gestire la differenziazione.
  2. Il β di fattore di crescita di trasformazione (TGF-β) - due gruppi della superfamiglia di TGFβ è compreso nel controllo del auto-rinnovo e nella differenziazione in celle umane di es: disossi la proteina morfogenetica (BMP) e nodale e il activin che segnala le molecole.
    1. BMP - Proteine del BMP, specificamente BMP-2 e -4, heterodimers di superficie del ricevitore di legatura che causano il su-regolamento dell'identificazione (inibitori di differenziazione). Ciò si presenta via le proteine di SMAD 1, 5 e 8 che egualmente diminuiscono Oc=CT4 e Nanog che segnalano con conseguente differenziazione di trophoblast.
    2. Activin e - queste molecole di segnalazione funzionano nell'opposizione al BMP ed all'atto via la via Smad2/3 per stimolare Nanog ed inibire la differenziazione umana delle cellule di ESC - differenziazione specificamente neurale di segnalazione nodale.
  3. Segnalazione di Wnt e di FGF2 - questi agiscono sinergico con il activin e nodale per mantenere il pluripotency delle celle umane di es

Ci sono parecchi altri fattori intrinsechi che egualmente pregiudicano il pluripotency. Il più importante è epigenetics, che sono cambiamenti nell'espressione genica che non comprendono i cambiamenti nella sequenza del DNA. I cambiamenti epigenetici comprendono la modifica post-di traduzione del DNA da acetilazione e da metilazione. L'acetilazione stimola tipicamente il decompaction di cromatina che permette ai geni di essere più accessibili ai fattori di trascrizione. Ciò ha l'effetto di permettere alla trascrizione dei geni in questa regione. Per contro, la metilazione incoraggia l'imballaggio stretto della cromatina, quindi rendente i geni inaccessibili al macchinario trascrizionale. Ciò ha l'effetto di impedire la trascrizione dei geni in questa regione. Successivamente, il controllo dello stato trascrizionale della cromatina pregiudica la differenziazione e la specializzazione della cella.

Induzione delle celle pluripotent da somatico (celle differenziate)

Storicamente, la differenziazione è stata considerata irreversibile, con riprogrammare cellulare da ritornare allo stato non differenziato probabilmente impossibile. Tuttavia, il primo esempio di riprogrammare i somatociti allo stato pluripotent nel 1962 da sir John Gurdon ha confutato questo dogma. Gurdon ha prodotto un girino combinando una cella dell'uovo della rana priva di un nucleo (enucleated) con il nucleo da un somatocita epiteliale intestinale di un girino. Questo trattamento è stato definito trasferimento nucleare del somatocita (SCNT). SCNT è stato applicato nella clonazione del carrello le pecore. Ciò ha rivelato che il somatocita ha posseduto le informazioni necessarie per generare un intero organismo e la cella dell'uovo ha posseduto i fattori capaci di inizio riprogrammare delle cellule. Nel 2001 la fusione delle cellule è stata rivelata come strategia alternativa della generazione del iPSC; una fusione di coinvoluzione trattata dei somatociti con ESCs. Questa strategia ha aperto la strada per la produzione delle linee cellulari di ESCs del mouse nel 1981 e poi l'essere umano ESCs nel 1998.

L'avanzamento più recente nel riprogrammare somatico è stato munito nel 2006 della scoperta delle cellule staminali pluripotent incitate (iPSCs) dal ricercatore Shinya Yamanaka. Queste celle sono celle somatiche (dell'organismo) che hanno subito riprogrammare via l'espressione ectopica di un cocktail dei fattori di trascrizione espressi in ESCs.

Yamanaka ha usato un retrovirus per consegnare quattro fattori di trascrizione riprogrammanti in un fibroblasto somatico del mouse. Questi fattori erano 3 /4 ottobre (il fattore-3/4) della trascrizione dell'Octamer-associazione, Sox2 (chedetermina regione Y) - inscatoli 2, Klf4 (Kruppel come factor-4) e c-Myc. Nel 2007, lo stesso principio si è applicato ad un fibroblasto umano somatico per produrre i iPSCs umani (hiPSCs) facendo uso di un delivery system differente (vettore) chiamato un lentivirus ed i fattori riprogrammanti differenti; 3 /4 ottobre, Sox2, Nanog e Lin 28.

Ciò che riprogramma induce le celle ad acquistare la caratteristica di una cellula staminale embrionale. le esclusioni della generazione del iPSC possono preoccupazioni etiche connesse con ESCs. Evitano le preoccupazioni etiche che circondano la distruzione dell'embrione; la sicurezza interessa derivare dal rifiuto ricevente del donatore ESCs; e, la disponibilità limitata dell'embrione. Successivamente, i iPSCs forniscono una sorgente delle cellule staminali pluripotent senza alcuni svantaggi etici associati.

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Last Updated: May 21, 2019

Hannah Simmons

Written by

Hannah Simmons

Hannah is a medical and life sciences writer with a Master of Science (M.Sc.) degree from Lancaster University, UK. Before becoming a writer, Hannah's research focussed on the discovery of biomarkers for Alzheimer's and Parkinson's disease. She also worked to further elucidate the biological pathways involved in these diseases. Outside of her work, Hannah enjoys swimming, taking her dog for a walk and travelling the world.

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