Genes que controlam Pluripotency

Faixa clara a

As células estaminais retêm a capacidade para dividir-se ao longo da vida e para causar ancestral de pilhas especializadas para substituir aqueles que morreram ou são perdidas de um tecido. Estas características são referidas como a auto-renovação e a divisão differentiative, respectivamente. A combinação destes dois tipos de divisão de pilha dá a reconstituição a longo prazo das células estaminais, fornecendo subseqüentemente uma fonte da vida destas pilhas e de sua descendência. Este artigo centra-se sobre células estaminais embrionárias (ESCs) como exemplo das células estaminais pluripotent.

Que é Pluripotency?

Não todas as células estaminais possuem um potencial igual produzir tipos especializados da pilha. O potencial da soma de uma pilha dar tipos especializados diferentes da pilha é chamado potência do `'. ESCs possui o pluripotency. Pluripotency refere a capacidade de uma pilha para gerar as três camadas de germe embrionárias principais:  o endoderme, ectoderme e mesodermo. Todas as três linhagens causam toda a pilha dactilografam dentro o corpo.  

ilustração 3d da factura de células estaminais pluripotent induzidas. Crédito de imagem: Meletios Verras/Shutterstock
ilustração 3d da factura de células estaminais pluripotent induzidas (iPSCs). Crédito de imagem: Meletios Verras/Shutterstock

Como é Pluripotency manteve?

Há um pensamento numeroso dos factores para influenciar a manutenção do estado não diferenciado. Estes podem ser divididos em factores intrínsecos e em factores extrínsecos:

  1. Os factores intrínsecos relacionam-se aos processos que ocorrem dentro da pilha.
  2. Os factores extrínsecos são aqueles que influenciam a pilha das fontes externos.

Os factores intrínsecos os mais importantes são factores da transcrição. Destes, há três reguladores mestres: o factor Octamer-obrigatório da transcrição (OCT4), Sexo-determinando a Y-caixa 2 da região (SOX2) e o Nanog. Todos os acto três junto para impedir uma diferenciação de uma de duas populações das pilhas que são formadas pelo embrião da fase de 8 pilhas. A população interna forma a massa interna da pilha (ICM), quando a população exterior se transformar o trophectoderm (TE). As pilhas do ICM abrigam o ESCs pluripotent.

As ajudas OCT4 estabelecem o ICM em um relacionamento mutuamente antagónico com um outro factor chamado Cdx-2. Isto é ilustrado aqui:

Figura 1: Cdx-2 reprime a actividade Oct-4 no TE, conseqüentemente mantendo TE. Oct-4 reprime recìproca a expressão Cdx-2 pelas pilhas do ICM, mantendo similarmente estas pilhas como ESCs.
Figura 1: Cdx-2 reprime a actividade Oct-4 no TE, conseqüentemente mantendo TE. Oct-4 reprime recìproca a expressão Cdx-2 pelas pilhas do ICM, mantendo similarmente estas pilhas como ESCs.

Uns outros pares de interacção de factores da transcrição são OCT4 e Nanog. Impedem sequencialmente a diferenciação do ICM - primeiramente ao trophectoderm (através de OCT4) então ao endoderme primitivo (Nanog).

OCT4 pode igualmente afectar a expressão genética formando um complexo com o SOX2 no núcleo de pilha. Isto é importante ambos no pluripotency de manutenção e em determinar a especialização da linhagem. Esta função pode ser considerada nos ratos em que SOX2 foi batido para fora. Os ratos do nocaute SOX2 sofrem a morte da peri-implantação devido à incapacidade das pilhas formar o epiblast, derivada do ICM, que causam as três linhagens (mesodermas, endoderme e ectoderme).

A quantidade de OCT4 e de Nanog deve ser controlada; o overexpression de OCT4 faz com que as pilhas do ICM diferenciem-se no endoderme primitivo e mesodermo. Nanog, que igualmente mantem o pluripotency, pode similarmente causar a diferenciação do ICM no endoderme primitivo se sob-é expressado.

Outro fatora involvido na manutenção de Pluripotency

Há diversos factores extrínsecos que afectam o pluripotency. O mais notáveis são:

  1. LIF - Este cytokine mantem pilhas do ES com a activação do JAK/STAT que sinaliza o caminho, que aumenta a transcrição dos genes envolvidos na auto-renovação. Contudo, LIF pode igualmente activar o caminho de ERK que estimula a diferenciação. Um balanço entre os dois é conseqüentemente necessário para manter pilhas do ES e para controlar a diferenciação.
  2. O β do factor de crescimento de transformação (TGF-β) - dois grupos da superfamília de TGFβ é envolvido no controle da auto-renovação e na diferenciação em pilhas humanas do ES: desosse a proteína morfogenética (BMP) e nodal e o activin que sinaliza moléculas.
    1. BMP - Proteínas do BMP, especificamente BMP-2 e -4, heterodimers de superfície do receptor do ligamento que causam o acima-regulamento da identificação (inibidores da diferenciação). Isto ocorre através das proteínas de SMAD 1, 5 e 8 que igualmente reduzem Oc=CT4 e Nanog que sinalizam tendo por resultado a diferenciação de trophoblast.
    2. Activin e - estas moléculas de sinalização trabalham na oposição ao BMP e ao acto através do caminho Smad2/3 para estimular Nanog e inibir a diferenciação de pilha humana do ESC - diferenciação especificamente neural de sinalização nodal.
  3. Sinalização de FGF2 e de Wnt - estes actuam synergistically com activin e nodal para manter o pluripotency de pilhas humanas do ES

Há diversos outros factores intrínsecos que igualmente afectam o pluripotency. O mais importante é epigenetics, que são as mudanças na expressão genética que não envolvem mudanças na seqüência do ADN. As mudanças epigenéticas incluem a alteração cargo-translational do ADN pela acetificação e pelo methylation. A acetificação estimula tipicamente o decompaction da cromatina que permite genes de ser mais acessíveis aos factores da transcrição. Isto tem o efeito de permitir a transcrição dos genes nesta região. Inversamente, o methylation incentiva a embalagem apertada da cromatina, tornando desse modo genes inacessíveis à maquinaria transcricional. Isto tem o efeito de impedir a transcrição dos genes nesta região. Subseqüentemente, o controle do estado transcricional da cromatina afecta a diferenciação e a especialização da pilha.

Indução de pilhas pluripotent de somático (pilhas diferenciadas)

Historicamente, a diferenciação foi considerada como irreversível, com reprogramming celular a retornar provavelmente ao estado não diferenciado impossível. Contudo, o primeiro exemplo de reprogramming pilhas somáticas ao estado pluripotent em 1962 pelo senhor John Gurdon contestou este dogma. Gurdon produziu um girino combinando uma pilha de ovo da rã desprovido de um núcleo (enucleated) com o núcleo de uma pilha somática epitelial intestinal de um girino. Este processo foi denominado transferência nuclear da pilha somática (SCNT). SCNT foi executado na clonagem da zorra os carneiros. Isto revelou que a pilha somática possuiu a informação necessária para gerar um organismo inteiro e a pilha de ovo possuiu os factores capazes de iniciar reprogramming da pilha. Em 2001 a fusão de pilha foi revelada como uma estratégia alternativa da geração do iPSC; um processo que envolve a fusão de pilhas somáticas com o ESCs. Esta estratégia pavimentou a maneira para a produção de linha celular de ESCs do rato em 1981, e então o ser humano ESCs em 1998.

O avanço o mais recente em reprogramming somático foi fornecido em 2006 com a descoberta de células estaminais pluripotent induzidas (iPSCs) pelo pesquisador Shinya Yamanaka. Estas pilhas são as pilhas somáticas (do corpo) que se submeteram a reprogramming através da expressão ectópica de um cocktail dos factores da transcrição expressados em ESCs.

Yamanaka usou um retrovirus para entregar quatro factores reprogramming da transcrição em um fibroblasto somático do rato. Estes factores eram os 3 /4 de outubro (transcrição Octamer-obrigatória factor-3/4), Sox2 (quedetermina a região Y) - encaixotam 2, Klf4 (Kruppel como factor-4), e c-Myc. Em 2007, o mesmo princípio foi aplicado a um fibroblasto humano somático para produzir os iPSCs humanos (hiPSCs) que usam um sistema de entrega diferente (vector) chamado um lentivirus e uns factores reprogramming diferentes; Os 3 /4 de outubro, Sox2, Nanog, e Lin 28.

Isto que reprogramming faz com que as pilhas adquiram a característica de uma célula estaminal embrionária. os desvios da geração do iPSC podem os interesses éticos associados com o ESCs. Evitam os interesses éticos que cercam a destruição do embrião; a segurança refere-se a resultar da rejeção destinatária do doador ESCs; e, a disponibilidade limitada do embrião. Subseqüentemente, os iPSCs fornecem uma fonte de células estaminais pluripotent sem nenhuns inconvenientes éticos associados.

Fontes

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Last Updated: May 21, 2019

Hannah Simmons

Written by

Hannah Simmons

Hannah is a medical and life sciences writer with a Master of Science (M.Sc.) degree from Lancaster University, UK. Before becoming a writer, Hannah's research focussed on the discovery of biomarkers for Alzheimer's and Parkinson's disease. She also worked to further elucidate the biological pathways involved in these diseases. Outside of her work, Hannah enjoys swimming, taking her dog for a walk and travelling the world.

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