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Aplicações de RNAi Genoma-Largo

A interferência do RNA (RNAi) é um mecanismo genético que use RNAs de interferência pequeno (siRNAs) para visar e neutralizar o RNA de mensageiro (mRNA). Isto conduz à supressão do gene do alvo que está sendo expressado.

Crédito: vchal/Shutterstock.com

RNAi é um processo natural que seja caracterizado primeiramente completamente pelo incêndio e pelo Craig de Andrew maduros em 1998. Desde então, RNAi transformou-se um método do laborioso para estudos da função individual do gene. Mais recentemente, RNAi foi distribuído a nível genoma-largo, permitindo que os pesquisadores avaliem cada gene em um genoma para seu papel em um processo celular particular.

Desenvolvendo um protocolo

Um estudo significativo que envolve RNAi genoma-largo foi publicado em 2014 e descreve phenotyping da alto-produção do brucei de Trypanosoma; o organismo que causa a doença de sono. As telas genéticas precedentes tinham sido realizadas no organismo, mas tinham deixado pelo menos 50% dos genes sem uma atribuição funcional.

As vantagens do método eram que as circunstâncias experimentais poderiam ser normalizadas através de todas as pilhas na tela usando uma única garrafa de cultura, e o uso de uma seqüência do ADN relatar a densidade populacional relativa evita os problemas da contaminação e de mislabeling.

as telas Genoma-largas geram tipicamente muitos resultados em uma única experiência, revelando centenas de funções significativas ou de associações. No estudo 2014, RNAi genoma-largo permitiu que os pesquisadores desenvolvessem um protocolo para descodificar a anti-trypanosomal eficácia e resistência da droga, e identifica coortes dos genes envolvidos no quorum que detecta o caminho da sinalização do organismo.

Resistência de droga da descodificação

As drogas que visam processos epigenéticos estão mostrando resultados fortes na terapia do cancro. Os inibidores do deacetylase do Histone (HDAC) são uma tal classe de drogas. Estas drogas têm efeitos anticancerosos visar o tumor e as pilhas do não-tumor, incluindo a indução do apoptosis (morte celular programada).

Contudo, nos ensaios clínicos, alguns pacientes são sem resposta a estas drogas. Se os factores que contribuem à resistência de HDAC poderiam ser visados por uma outra droga, a combinação pôde melhorar a resposta aos inibidores de HDAC.  

Em um estudo, os pesquisadores usaram pilhas humanas do tumor com resistência adquirida ao inibidor de HDAC, ácido suberanilohydroxamic, e realizaram uma tela genoma-larga de RNAi. A tela identificou a proteína GLI1 do dedo do zinco como um gene novo para a resistência ao vorinostat.

O Knockdown de GLI1 com tratamento do vorinostat deslocou com sucesso o balanço da pro-sobrevivência e de genes pro-apoptotic para o apoptosis, indicando uma estratégia prometedora para a revelação da droga de combinação.

Minando alvos mais eficazes

O multiforme de Glioblastoma (GBM), um cancro do cérebro, é um do mais letais e difíceis tratar formulários do cancro. Os cientistas acreditam uma subpopulação das pilhas chamadas GBM haste-como o jogo das pilhas (GBM-SCs) um papel importante na iniciação e manutenção do tumor enquanto cresce.

Estas pilhas renovam-se e diferenciam-se em linhagens da pilha como os neurônios e astrocyte-como pilhas. GBM-SCs é igualmente mais resistente à quimioterapia e à radiação do que as pilhas maiorias do tumor, que significa sua população são enriquecidas frequentemente depois da terapia.

Pensa-se que alguns genes em GBM-SCs podem oferecer alvos para o tratamento eficaz da droga. Para identificar aqueles genes, os pesquisadores realizaram uma tela em grande escala de RNAi. Testaram o efeito do knockdown sobre de 10.000 genes e fora de muitas batidas girou acima pela experiência, identificaram e validaram o soro/quinase regulada Glucocorticoid 1 (SGK1) como um gene chave da pro-sobrevivência na proliferação e na sobrevivência de GBM-SC.

A tela genoma-larga de RNAi é uma inovação poderosa que multiplique a potência da interferência do RNA por centenas ou por milhares de épocas. É uma adição importante à escala das opções para telas genéticas da alto-produção.

Fontes:

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Catherine Shaffer

Written by

Dr. Catherine Shaffer

Catherine Shaffer is a freelance science and health writer from Michigan. She has written for a wide variety of trade and consumer publications on life sciences topics, particularly in the area of drug discovery and development. She holds a Ph.D. in Biological Chemistry and began her career as a laboratory researcher before transitioning to science writing. She also writes and publishes fiction, and in her free time enjoys yoga, biking, and taking care of her pets.

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