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Come il virus Adeno-Associato è usato come vettore virale?

Che cosa è un virus adeno-associato?

il virus Adeno-associato (AAV) è un piccolo virus non patogeno che manca di una busta ed il suo genoma si compone di DNA unico incagliato lineare. Il genoma di AAV consiste di due fotogrammi di lettura aperti (ORFs) che sono fiancheggiati tramite le 145 ripetizioni terminali invertite nucleotide (ITRs).

Adenovirus

Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Ci sono 12 sierotipi umani di AAV. In assenza di un virus dell'assistente, AAV-2 (sierotipo 2) può inserire il suo genoma nel cromosoma 19q13.4; ciò è il solo esempio dove un virus diventa latente integrando ad una regione specifica del genoma mammifero.

Terapia genica; maturazione dell'incurabile?

Quando il collegamento fra DNA e l'eredità/malattia è stato fatto, la domanda di se i geni mutati possono essere sostituiti dai geni sani per fare maturare le malattie ha cominciato ad essere discussa.

Gli avanzamenti recenti in DNA che ordina le tecnologie ha significato che ora è diventato molto più facile e più economico da ordinare il genoma umano e così identificano i geni potenziali che sono associati con determinate malattie.

Per le malattie che sono causate dai cambiamenti in un gene, dall'uso di terapia genica come trattamento potenziale o dalla maturazione sembra possibile. Tuttavia, la sfida è come consegnare sicuro sicuro una copia supplementare di un gene (il transgene) nei pazienti.

Che cosa rende a AAV un vettore ideale di terapia genica?

AAV ha sia cicli di vita litici che lisogeni/latenti. La presenza di virus dell'assistente, adenovirus o herpesvirus, è richiesta affinchè AAV entri nel ciclo di vita litico; qui, una volta che AAV infetta la cellula bersaglio il suo DNA è ripiegato, imballato nelle nuove particelle di AAV e poi è rilasciato dalla cella infettata inducendolo a fare l'elettrolisi.

In assenza di un virus dell'assistente, AAV entra nel ciclo di vita lisogeno o latente, in cui il suo DNA integra nel cromosoma della cellula ospite. Che cosa rende AAV-2 unico, come detto precedentemente, è che può integrare in una regione specifica del cromosoma umano, 19q13.4, anche conosciuto come AAVS1.

Gli studi facendo uso della cultura del tessuto hanno suggerito che AAVS1 fosse un sito sicuro affinchè i transgenes fosse inserito. Di conseguenza, avere questa integrazione specifica è una funzionalità ideale per un vettore virale, poichè diminuisce il rischio del transgene inserito che interrompe involontario la funzione di un altro gene.

Altri aspetti di AAV che lo fa che fa appello poichè un vettore virale è che AAV non è generalmente un agente patogeno in esseri umani e che può persistere; ciò significa che AAV è meno probabile causare i problemi per i pazienti e che il gene aggiunto non sarà eliminato rapidamente.

Come può AAV essere utilizzato nella terapia genica?

La ricerca sta effettuanda per studiare se AAV può essere modificato per essere usato come vettore per terapia genica; cioè un gene di interesse può essere inserito fra il ITRs del genoma di AAV, che può poi essere circolare ed imballato nelle particelle recombinanti (rAAV) di AAV che possono consegnare il gene di interesse/transgene al AAVS1.

Ci sono, naturalmente, fattori che devono essere considerati quando i vettori del rAAV stanno progettandi. Una considerazione importante è la dimensione del transgene dell'obiettivo; generalmente, è pensato che fino a 5.000 basi (5kb) possano essere imballate nella particella del rAAV, quindi il rAAV non può essere adatto a geni che sono più grandi di 5kb.

È possibile, tuttavia, progettare i vettori di sovrapposizione del rAAV nei casi in cui il gene di interesse è troppo grande per una particella del rAAV.

Come detto precedentemente, AAV ha un genoma unico incagliato del DNA, ma il transgene deve essere a doppia elica integrato una volta nel cromosoma. Ciò significa che quando il rAAV consegna il transgene nel nucleo deve essere convertita in DNA a doppia elica, che è considerato come il punto dilimitazione nell'espressione del transgene.

Un metodo alternativo che può sormontare questo punto dilimitazione sta progettando le particelle auto-complementari del rAAV in modo che ogni filo del DNA del transgene sia portato da un rAAV.

Questi transgenes unico incagliati auto-complementari possono poi combinarsi per formare il transgene a doppia elica a AAVS1. Mentre questo accorcia il tempo richiesto affinchè il transgene sia espresso, è stato trovato che i geni più grandi di 3.3kb non possono essere usati per creare le particelle complementari del rAAV.

I test clinici facendo uso di rAAV come vettore di terapia genica hanno usato i vari metodi per consegnare il rAAV; questi comprendono la consegna sistematica e la consegna intramuscolare.

La consegna sistematica è usata per mirare al transgene al fegato nelle prove dove il desiderio è di fornire una sostituzione per un gene difettoso, mentre la consegna intramuscolare efficacemente trasforma il muscolo nei siti di produzione per il prodotto del transgene.

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Last Updated: Mar 26, 2020

Dr. Maho Yokoyama

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Dr. Maho Yokoyama

Dr. Maho Yokoyama is a researcher and science writer. She was awarded her Ph.D. from the University of Bath, UK, following a thesis in the field of Microbiology, where she applied functional genomics to Staphylococcus aureus . During her doctoral studies, Maho collaborated with other academics on several papers and even published some of her own work in peer-reviewed scientific journals. She also presented her work at academic conferences around the world.

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