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Comment réduire l'oxydation des protéines thérapeutiques

Des oxydants, tels que des espèces réactives de l'oxygène (ROS), sont connus pour induire les dégâts aux protéines thérapeutiques. Bien que les cellules et les tissus aient habituellement les systèmes antioxydants pour combattre le ROS et pour mettre à jour le reste entre la formation et la neutralisation du ROS, dans certains cas ce reste fragile peut être perturbé, menant aux dégâts physiologiques et moléculaires aux protéines. Dans ces cas, les méthodes ont besoin utilisé pour réduire la probabilité des dégâts.

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Types de dégâts oxydants

L'oxydation peut être induite par la modification d'une protéine directement utilisant le ROS, ou pendant une réaction aux dérivés de la tension oxydante. Les agents oxydants qui peuvent induire les dégâts oxydants comprennent HO22, HOCl ou xenobiotics, tel que le paraquat, le paracétamol, la fumée de cigarette, les métaux comme le technicien2+, le Cu+, les rayonnements gamma, le rayonnement ultraviolet, l'ozone, etc.

Deux acides aminés qui sont oxydation hautement encline sont cystéine et méthionine. L'oxydation en cystéine forme des liaisons disulfide et des radicaux de thiyl, alors que l'oxydation en méthionine forme le sulfoxyde de méthionine. Les ions liés aux protéines en métal sont également des oxydants efficaces qui peuvent réduire le peroxyde de hydrogène pour former un cliché intermédiaire réactif près des chaînes latérales acides aminées. L'oxydation indirecte des protéines peut également se produire par l'ajout des lipides, des acides aminés et des sucres oxidatively modifiés.

Quelles sont les conséquences de l'oxydation des protéines thérapeutiques ?

L'oxydation peut mener à l'inhibition des activités enzymatiques des protéines ; en outre, elle peut également exercer des effets sur une cellule ou un métabolisme systémique basé sur le degré de modification. Les études ont également prouvé que plusieurs protéines sont oxydées au cours du processus du vieillissement.

Dans de nombreux cas, l'oxydation inactive une protéine. Par exemple, l'oxydation de la protéine de plasma, fibrinogène, peut avoir comme conséquence la perte de sa capacité de caillot-formation. Ceci peut avoir des implications sérieuses de santé, car une des causes de l'arthrite rhumatoïde est oxydation des immunoglobulines de liquide synovial.

Oxydation réduisante à un minimum et dégâts oxydants en des protéines

Les changements oxydants des protéines peuvent avoir de grandes répercussions où il peut affecter la bioactivité et les paramètres pharmacocinétiques des protéines thérapeutiques. Ainsi, des méthodes pour réduire l'oxydation sont souvent introduites.

Abaisser la tension de l'oxygène est une voie comment atteindre cet objectif. Les études prouvent que l'oxydation se produit souvent dans l'espace périplasmique d'E.coli ce qui mène à l'oxydation des protéines, telles que la méthionine. Cependant, quand les cellules ont été développées en conditions anaérobies, on n'a pas observé l'oxydation des protéines.

Utilisant le pH qui réduit à un minimum des oxydations est une autre voie. Dans certains cas, la préparation des protéines thérapeutiques a été effectuée sous les gaz inertes, ou certain pH a été employé qui réduit à un minimum des réactions d'oxydation et de réduction. Par exemple, entreprendre une expérience au pH acide peut réduire à un minimum la réactivité du sulfhydryle.

Les études ont également essayé de retirer les variantes d'une protéine qui sont oxydées pendant une réaction en utilisant des méthodes en aval de purification. Par exemple, pendant l'isolement du facteur de croissance insulinoïde humain, plusieurs variantes sont présent qui comprennent la variante de méthionine-sulfoxyde. Cette version de protéine se plie incorrect et est inutile. Cependant, cette variante peut être retirée utilisant la chromatographie liquide haute performance d'inverse-phase, et optimiser le pH, la concentration ionique, et la température comme procédé en aval.

Les antioxydants peuvent-ils être employés pour réduire à un minimum les dégâts oxydants ?

Les anticorps monoclonaux recombinés (tels que HER2) subissent l'oxydation une fois exposés pour s'allumer ou les températures accrues. Le site primaire de l'oxydation est méthionine dans la région de Fc de l'anticorps ; d'ailleurs, les niveaux de l'oxydation ont été augmentés par la présence du NaCl.

L'ajout des antioxydants, tels que la méthionine, thiosulfate de sodium, catalase ou platine, a pu agir en tant que Scavenger ou un radical libre d'oxygène et, à leur tour, évite l'oxydation de la méthionine. Ainsi, l'oxydation température-induite de la protéine a pu être abrogée par des quantités spécifiques de méthionine et de thiosulfate, comme démontré par des études récentes.

Last Updated: Mar 27, 2019

Dr. Surat P

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Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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