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Come diminuire l'ossidazione di proteine terapeutiche

Gli ossidanti, quali le specie reattive dell'ossigeno (ROS), sono conosciuti per indurre il danneggiamento delle proteine terapeutiche. Sebbene le celle ed i tessuti abbiano solitamente sistemi antiossidanti per combattere il ROS e mantenere il bilanciamento fra formazione e neutralizzazione di ROS, questo bilanciamento delicato può essere perturbato in alcuni casi, piombo al danneggiamento fisiologico e molecolare delle proteine. In questi casi, i metodi hanno bisogno di impiegato per diminuire la probabilità di danno.

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Tipi di danni ossidativi

L'ossidazione può essere indotta tramite la modifica di una proteina direttamente facendo uso del ROS, o durante la reazione con i sottoprodotti dello sforzo ossidativo. Gli agenti ossidativi che possono indurre il danno ossidativo includono UFF22, HOCl o xenobiotics, quali il paraquat, l'acetaminofene, il fumo della sigaretta, i metalli come il tecnico di assistenza2+, il Cu+, la luce ultravioletta di radiazione gamma, l'ozono, ecc.

Due amminoacidi che sono all'l'ossidazione altamente incline sono cisteina e metionina. L'ossidazione in cisteina forma i legami bisolfurico ed i radicali di thiyl, mentre l'ossidazione in metionina forma il solfossido della metionina. Gli ioni legati alle proteine del metallo sono egualmente ossidanti potenti che possono diminuire il perossido di idrogeno per formare un composto intermedio reattivo vicino alle catene laterali dell'amminoacido. L'ossidazione indiretta di proteine può anche accadere tramite l'aggiunta dei lipidi, degli amminoacidi e degli zuccheri oxidatively modificati.

Che cosa sono le conseguenze dell'ossidazione di proteine terapeutiche?

L'ossidazione può piombo ad inibizione di attività dell'enzima delle proteine; ancora, può anche esercitare gli effetti su una cella o su un metabolismo sistematico basato sul grado di modifica. Gli studi egualmente hanno indicato che parecchie proteine sono ossidate nella fase di invecchiamento.

In molti casi, l'ossidazione inattiva una proteina. Per esempio, l'ossidazione della proteina del plasma, fibrinogeno, può provocare la perdita di sua abilità diformazione. Ciò può avere implicazioni serie di salubrità, poichè una delle cause dell'artrite reumatoide è l'ossidazione di immunoglobuline del liquido sinoviale.

Ossidazione di minimizzazione e danno ossidativo alle proteine

I cambiamenti ossidativi in proteine possono avere grandi ripercussioni dove può pregiudicare la bioattività ed i parametri farmacocinetici delle proteine terapeutiche. Quindi, i metodi per diminuire l'ossidazione sono introdotti spesso.

L'abbassamento della tensione dell'ossigeno è un modo come raggiungere quello scopo. Gli studi indicano che l'ossidazione si presenta spesso nello spazio periplasmico di E.coli quale piombo all'ossidazione di proteine, quale metionina. Tuttavia, quando le celle si sono sviluppate nelle circostanze anaerobiche, l'ossidazione di proteine non è stata osservata.

Facendo uso di pH che minimizza le ossidazioni è un altro modo. In alcuni casi, il preparato delle proteine terapeutiche è stato effettuato nell'ambito dei gas inerti, o determinato pH è stato usato che minimizza le reazioni di riduzione e dell'ossidazione. Per esempio, eseguire un esperimento al pH acido può minimizzare la reattività del solfidrile.

Gli studi egualmente hanno provato ad eliminare le varianti di una proteina che sono ossidate durante la reazione impiegando i metodi a valle di depurazione. Per esempio, durante l'isolamento del fattore di crescita del tipo di insulina umano, parecchie varianti sono presente che consistono della variante del metionina-solfossido. Questa versione di proteina profilatura impropriamente ed è inefficace. Tuttavia, questa variante può essere eliminata facendo uso di pH di cromatografia liquida a alta pressione e dell'ottimizzazione di inverso-fase, di forza ionica e della temperatura come trattamento a valle.

Possono gli antiossidanti essere usati per minimizzare il danno ossidativo?

Gli anticorpi monoclonali recombinanti (quale HER2) subiscono l'ossidazione una volta esposti per accendersi o le temperature aumentate. Il sito primario dell'ossidazione è metionina nella regione di Fc dell'anticorpo; inoltre, i livelli di ossidazione sono stati aumentati dalla presenza di NaCl.

L'aggiunta degli antiossidanti, quale metionina, tiosolfato del sodio, catalisi o platino, ha potuto fungere da un organismo saprofago di ossigeno o un radicale libero e, a sua volta, impedisce l'ossidazione di metionina. Quindi, dall'l'ossidazione indotta da temperatura di proteina ha potuto essere abrogata dagli importi specifici di metionina e del tiosolfato, come provato dagli studi recenti.

Sorgenti

Last Updated: Mar 27, 2019

Dr. Surat P

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Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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