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Como reduzir a oxidação de proteínas terapêuticas

Os oxidante, tais como a espécie reactiva do oxigênio (ROS), são sabidos para induzir dano às proteínas terapêuticas. Embora as pilhas e os tecidos tenham geralmente os sistemas antioxidantes para combater o explorador de saída de quadriculação e manter o balanço entre a formação e a neutralização do explorador de saída de quadriculação, em alguns casos este balanço delicado pode ser molestado, conduzindo a dano fisiológico e molecular às proteínas. Nesses casos, os métodos precisam empregado para reduzir a probabilidade de dano.

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Tipos de dano oxidativo

A oxidação pode ser induzida pela alteração de uma proteína que usa directamente o explorador de saída de quadriculação, ou durante uma reacção com os subprodutos do esforço oxidativo. Os agentes oxidativos que podem induzir dano oxidativo incluem HO22, HOCl ou xenobiotics, tal como o paraquat, o acetaminophen, o fumo do cigarro, os metais como o Fe2+, o Cu+, a luz de radiação de gama, ultravioleta, o ozônio, etc.

Dois ácidos aminados que são oxidação altamente inclinada são cysteine e metionina. A oxidação no cysteine forma ligações de bissulfeto e radicais do thiyl, quando a oxidação na metionina formar o sulfoxide da metionina. os íons do metal do Proteína-limite são igualmente os oxidante poderosos que podem reduzir a água oxigenada para formar um intermediário reactivo perto das correntes laterais do ácido aminado. A oxidação indirecta das proteínas pode igualmente ocorrer pela adição de lipidos, de ácidos aminados e de açúcares oxidatively alterados.

Que são as conseqüências da oxidação de proteínas terapêuticas?

A oxidação pode conduzir à inibição de actividades de enzima das proteínas; além disso, pode igualmente exercer efeitos em uma pilha ou em um metabolismo sistemático baseada no grau de alteração. Os estudos igualmente mostraram que diversas proteínas estão oxidadas durante o processo de envelhecimento.

Em muitos casos, a oxidação neutraliza uma proteína. Por exemplo, a oxidação da proteína do plasma, fibrinogénio, pode conduzir à perda de sua capacidade deformação. Isto pode ter implicações sérias da saúde, porque uma das causas da artrite reumatóide é oxidação de imunoglobulina do líquido synovial.

Oxidação de minimização e dano oxidativo às proteínas

As mudanças oxidativos nas proteínas podem ter as grandes repercussões onde pode afectar a bioactividade e os parâmetros farmacocinéticos das proteínas terapêuticas. Assim, os métodos para reduzir a oxidação são introduzidos frequentemente.

Abaixar a tensão do oxigênio é uma maneira como conseguir esse objetivo. Os estudos mostram que a oxidação ocorre frequentemente no espaço periplásmico de E.coli qual conduz à oxidação das proteínas, tais como a metionina. Contudo, quando as pilhas foram crescidas em circunstâncias anaeróbicas, a oxidação das proteínas não foi observada.

Usar o pH que minimiza oxidações é uma outra maneira. Em alguns casos, a preparação de proteínas terapêuticas foi realizada sob gáss inertes, ou determinado pH foi usado que minimiza reacções da oxidação e da redução. Por exemplo, conduzir uma experiência no pH ácido pode minimizar a reactividade do sulfhydryl.

Os estudos igualmente tentaram remover as variações de uma proteína que são oxidadas durante uma reacção empregando métodos a jusante da purificação. Por exemplo, durante o isolamento do ser humano insulina-como o factor de crescimento, diversas variações estam presente que consistem na variação do metionina-sulfoxide. Esta versão da proteína dobra-se impropriamente e é-se ineficaz. Contudo, esta variação pode ser removida usando o pH de capacidade elevada da cromatografia líquida, e do aperfeiçoamento da reverso-fase, a concentração iónica, e a temperatura como um processo a jusante.

Podem os antioxidantes ser usados para minimizar dano oxidativo?

Os anticorpos monoclonais de recombinação (tais como HER2) submetem-se à oxidação quando expor para iluminar-se ou a temperaturas aumentadas. O local preliminar da oxidação é metionina na região de Fc do anticorpo; além disso, os níveis de oxidação foram aumentados pela presença de NaCl.

A adição de antioxidantes, tais como a metionina, thiosulfate do sódio, catalase ou platina, podia actuar porque um SCAVENGER de oxigênio ou um radical livre e, por sua vez, impede a oxidação da metionina. Assim, a oxidação temperatura-induzida da proteína podia ser revogada por quantidades específicas de metionina e de thiosulfate, como evidenciada por estudos recentes.

Fontes

Last Updated: Mar 27, 2019

Dr. Surat P

Written by

Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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