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Cómo reducir la oxidación de proteínas terapéuticas

Los oxidantes, tales como especie reactiva del oxígeno (ROS), se saben para inducir daño a las proteínas terapéuticas. Aunque las células y los tejidos tengan generalmente sistemas antioxidantes para combate el ROS y para mantener el equilibrio entre la formación y la neutralización del ROS, este equilibrio delicado se puede perturbar en algunos casos, llevando al daño fisiológico y molecular a las proteínas. En estos casos, los métodos necesitan empleado para reducir la probabilidad del daño.

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Tipos de daño oxidativo

La oxidación se puede inducir por la modificación de una proteína directamente usando el ROS, o durante una reacción con los subproductos de la tensión oxidativa. Los agentes oxidativos que pueden inducir daño oxidativo incluyen HO22, HOCl o xenobiotics, tal como paraquat, acetaminophen, humo del cigarrillo, metales como el FE2+, Cu+, luz gamma del radiación, ultravioleta, ozono, etc.

Dos aminoácidos que son oxidación altamente propensa son cisteína y metionina. La oxidación en cisteína forma ligazones de disulfuro y radicales del thiyl, mientras que la oxidación en metionina forma el sulfóxido de la metionina. los iones del metal del Proteína-salto son también los oxidantes potentes que pueden reducir el peróxido de hidrógeno para formar un intermedio reactivo cerca de cadenas laterales del aminoácido. La oxidación indirecta de proteínas puede también ocurrir por la adición de lípidos, de aminoácidos y de azúcares oxidatively modificados.

¿Cuáles son las consecuencias de la oxidación de proteínas terapéuticas?

La oxidación puede llevar a la inhibición de las actividades enzimáticas de las proteínas; además, puede también ejercer efectos sobre una célula o un metabolismo sistémico basado en el grado de modificación. Los estudios también han mostrado que varias proteínas están oxidadas durante el proceso del envejecimiento.

En muchos casos, la oxidación desactiva una proteína. Por ejemplo, la oxidación de la proteína del plasma, fibrinógeno, puede dar lugar a la baja de su capacidad de coágulo-formación. Esto puede tener implicaciones serias de la salud, pues una de las causas de la artritis reumatoide es oxidación de las inmunoglobulinas del líquido sinovial.

Oxidación que disminuye y daño oxidativo a las proteínas

Los cambios oxidativos en proteínas pueden tener repercusiones grandes donde puede afectar a la bioactividad y a los parámetros farmacocinéticos de las proteínas terapéuticas. Así, los métodos para reducir la oxidación se introducen a menudo.

Bajar la tensión del oxígeno es una manera cómo lograr esa meta. Los estudios muestran que la oxidación ocurre a menudo en el espacio periplásmico de E.coli cuál lleva a la oxidación de proteínas, tales como metionina. Sin embargo, cuando las células fueron crecidas en condiciones anaeróbicas, la oxidación de proteínas no fue observada.

Usando el pH que disminuye oxidaciones es otra manera. En algunos casos, la preparación de proteínas terapéuticas fue realizada bajo gases inertes, o cierto pH fue utilizado que disminuye reacciones de la oxidación y de la reducción. Por ejemplo, el conducto de un experimento en el pH ácido puede disminuir la reactividad del sulfidrilo.

Los estudios también han intentado quitar las variantes de una proteína que son oxidadas durante una reacción empleando métodos rio abajo de la purificación. Por ejemplo, durante el aislamiento del ser humano insulina-como factor de incremento, varias variantes son presente que consisten en la variante del metionina-sulfóxido. Esta versión de la proteína dobla incorrectamente y es ineficaz. Sin embargo, esta variante se puede quitar usando el pH de alto rendimiento de la cromatografía líquida, y de la optimización de la reverso-fase, la fuerza iónica, y la temperatura como proceso rio abajo.

¿Se pueden los antioxidantes utilizar para disminuir daño oxidativo?

Los anticuerpos monoclonales recombinantes (tales como HER2) experimentan la oxidación cuando están expuestos para encenderse o temperaturas crecientes. El sitio primario de la oxidación es metionina en la región de Fc del anticuerpo; por otra parte, los niveles de oxidación fueron aumentados en la presencia de NaCl.

La adición de antioxidantes, tales como metionina, thiosulfate del sodio, catalasa o platino, podía actuar pues un limpiador de oxígeno o un radical libre y, a su vez, previene la oxidación de la metionina. Así, la oxidación temperatura-inducida de la proteína se podía abrogar por cantidades específicas de metionina y de thiosulfate, según lo evidenciado por estudios recientes.

Fuentes

Last Updated: Mar 27, 2019

Dr. Surat P

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Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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