Importanza di allosteria in farmacologia

L'allosteria si riferisce all'associazione di un metabolita ad un sito all'infuori del sito chimicamente attivo di una proteina. L'esistenza dei siti allosteric sulle molecole del ricevitore ha ampliato i meccanismi potenziali della droga.

La prima classe di droghe per dimostrare l'allosteria era le benzodiazepine, che sono leganti allosteric per un ricevitore acido γ-amminobutirrico del neurotrasmettitore (GABA).

Da allora, molti altri leganti allosteric sono stati sviluppati come droghe per un intervallo degli obiettivi, compreso i canali ionici, le chinasi, i caspases, i ricevitori proteina-accoppiati G e le fosfolipasi.

Leganti di Orthosteric ed Allosteric

Un legante che lega il sito chimicamente attivo di una proteina è conosciuto come legante orthosteric. Per esempio, il legante orthosteric per le chinasi è adenosintrifosfato. Per GPCRs e canali ionici, i leganti orthosteric sono piccoli neurotrasmettitori come glutammato e GABA o grandi peptidi.

I leganti orthosteric sintetici competono per occupazione della sede del legame e possono avere ruoli farmacologici differenti come l'inibitore, l'agonista, l'antagonista, o l'antagonista inverso. Tuttavia, droghe che fungono dai leganti orthosteric possono soffrire da una mancanza di efficacia.

In GPCRs e canali ionici, i leganti allosteric possono avere una serie di effetti farmacologici differenti, quale modulazione allosteric positiva (PAMs) che rafforzano la risposta agonista-mediata del ricevitore ed i modulatori allosteric negativi (NAMs) che fanno diminuire l'attività senza fare concorrenza al legante indigeno.

Alcuni agonisti allosteric legano sia i siti orthosteric che allosteric. Questi sono chiamati leganti bitopic.

Sedi del legame Allosteric

Le sedi del legame Allosteric sono distinte dalla sede del legame orthosteric e tengono conto molte interazioni differenti del legante-ricevitore oltre quelli gestiti dal sito orthosteric. Hanno maggior selettività che il sito orthosteric mentre legano sotto meno pressione evolutiva. Un modulatore allosteric può anche conservare l'attività del legante endogeno.

Leganti Allosteric per le chinasi

Le chinasi sono enzimi quel phosphorylate altre proteine. Questa fosforilazione servisce spesso della segnalazione cellulare. Per svolgere questa attività, la chinasi lega al trifosfato di adenosina tramite casella obbligatoria del trifosfato di adenosina che altamente è conservata.

Gli inibitori della chinasi di Orthosteric che fanno concorrenza al trifosfato di adenosina sono tipo chiamato inibitori di I. Ci sono tre classi supplementari di leganti allosteric per le chinasi: Il tipo inibitori di II lega sia al sito del trifosfato di adenosina che ad una casella obbligatoria allosteric adiacente; Il tipo inibitori di III lega esclusivamente alle caselle obbligatorie allosteric vicino alla sede del legame del trifosfato di adenosina; Il tipo II ed il tipo inibitori di III inattivano le chinasi chiudendolo a chiave in una conformazione inattiva; Il tipo inibitori di IV lega ai siti allosteric lontano eliminati dalla sede del legame del trifosfato di adenosina.

Tipi di leganti Allosteric

leganti Fa-allosteric

Alcuni leganti allosteric hanno relazioni complesse con i leganti orthosteric. Un legante fa-allosteric media una risposta del ricevitore in assenza di un legante orthosteric, mentre però rafforzando il ricevitore in presenza di un legante orthosteric.

Agonisti Allosteric

Gli agonisti Allosteric sono leganti allosteric che attivano il ricevitore in assenza di un legante endogeno.

Leganti di Bitopic

I leganti di Bitopic hanno due gruppi obbligatori: uno lega orthosterically e l'altro lega allosterically. Quindi, può da mirare sia alle sedi del legame orthosteric che allosteric su un singolo ricevitore.

Sorgenti

  1. Farmacologia e allosterism analitici: l'importanza di misura dei parametri della droga nella scoperta della droga (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24050273)
  2. Droghe per i siti allosteric sui ricevitori (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063350/)
  3. Un ruolo allosteric per le proteine dimodificazione del ricevitore nella definizione della farmacologia di GPCR (https://www.nature.com/articles/celldisc201612)
  4. La progettazione delle droghe allosteric covalenti, (https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-pharmtox-010814-124401)

[Ulteriore lettura: Farmacologia]

Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Catherine Shaffer

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Dr. Catherine Shaffer

Catherine Shaffer is a freelance science and health writer from Michigan. She has written for a wide variety of trade and consumer publications on life sciences topics, particularly in the area of drug discovery and development. She holds a Ph.D. in Biological Chemistry and began her career as a laboratory researcher before transitioning to science writing. She also writes and publishes fiction, and in her free time enjoys yoga, biking, and taking care of her pets.

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