Importância do Allostery na farmacologia

O Allostery refere o emperramento de um metabolito em um local a não ser o local quimicamente activo de uma proteína. A existência de locais allosteric em moléculas do receptor expandiu mecanismos potenciais da droga.

A primeira classe de drogas para demonstrar o allostery era as benzodiazepinas, que são ligantes allosteric para um receptor ácido γ-aminobutírico do neurotransmissor (GABA).

Desde então, muitas outras ligantes allosteric foram desenvolvidas como drogas para uma escala dos alvos, incluindo os canais do íon, as quinase, os caspases, os receptors proteína-acoplados G, e os phospholipases.

Ligantes Allosteric e de Orthosteric

Uma ligante que ligue o local quimicamente activo de uma proteína é sabida como uma ligante orthosteric. Por exemplo, a ligante orthosteric para quinase é triphosphate de adenosina. Para GPCRs e canais do íon, as ligantes orthosteric são neurotransmissor pequenos como o glutamato e o GABA ou grandes peptides.

As ligantes orthosteric sintéticas competem para o manutenção do local obrigatório, e podem ter papéis farmacológicos diferentes como o inibidor, o agonista, o antagonista, ou o antagonista inverso. Contudo, drogas que actuam enquanto as ligantes orthosteric podem sofrer de uma falta da eficácia.

Nos canais de GPCRs e de íon, as ligantes allosteric podem ter um número de efeitos farmacológicos diferentes, tais como a modulação allosteric positiva (PAMs) que potentiate a resposta agonista-negociada do receptor e os moduladores allosteric negativos (NAMs) que diminuem a actividade sem competir com a ligante nativa.

Alguns agonistas allosteric ligam os locais orthosteric e allosteric. Estes são chamados ligantes bitopic.

Locais obrigatórios Allosteric

Os locais obrigatórios Allosteric são distintos do local obrigatório orthosteric, e permitem muitas interacções diferentes do ligante-receptor além daqueles controlados pelo local orthosteric. Têm a maior selectividade do que o local orthosteric enquanto ligam sob menos pressão evolucionária. Um modulador allosteric pode igualmente preservar a actividade da ligante endógena.

Ligantes Allosteric para quinase

As quinase são enzimas esse phosphorylate outras proteínas. Esta fosforilação serve frequentemente a finalidade da sinalização celular. Para realizar esta actividade, a quinase liga ao ATP através de um bolso obrigatório do ATP que seja conservado altamente.

Os inibidores da quinase de Orthosteric que competem com o ATP são tipo chamado mim inibidores. Há três classes adicionais de ligantes allosteric para quinase: O tipo inibidores de II liga no local do ATP e em um bolso obrigatório allosteric adjacente; O tipo inibidores de III liga exclusivamente aos bolsos obrigatórios allosteric perto do local obrigatório do ATP; O tipo II e o tipo inibidores de III neutralizam quinase travando o em uma conformação inactiva; O tipo inibidores de IV liga aos locais allosteric removidos distante do local obrigatório do ATP.

Tipos de ligantes Allosteric

ligantes Há-allosteric

Algumas ligantes allosteric têm relacionamentos complexos com ligantes orthosteric. Uma ligante há-allosteric negocia uma resposta do receptor na ausência de uma ligante orthosteric, ao igualmente potentiating o receptor na presença de uma ligante orthosteric.

Agonistas Allosteric

Os agonistas Allosteric são as ligantes allosteric que activam o receptor na ausência de uma ligante endógena.

Ligantes de Bitopic

As ligantes de Bitopic têm dois grupos obrigatórios: um liga orthosterically e o outro liga allosterically. Assim, pode visar locais obrigatórios orthosteric e allosteric em um único receptor.

Fontes

  1. Farmacologia e allosterism analíticos: a importância de determinar parâmetros da droga na descoberta da droga (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24050273)
  2. Drogas para locais allosteric nos receptors (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063350/)
  3. Um papel allosteric para proteínas dealteração do receptor em definir a farmacologia de GPCR (https://www.nature.com/articles/celldisc201612)
  4. O projecto de drogas allosteric covalent, (https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-pharmtox-010814-124401)

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Catherine Shaffer

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Dr. Catherine Shaffer

Catherine Shaffer is a freelance science and health writer from Michigan. She has written for a wide variety of trade and consumer publications on life sciences topics, particularly in the area of drug discovery and development. She holds a Ph.D. in Biological Chemistry and began her career as a laboratory researcher before transitioning to science writing. She also writes and publishes fiction, and in her free time enjoys yoga, biking, and taking care of her pets.

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