Importancia del alosterismo en farmacología

El alosterismo refiere al atascamiento de un metabilito en un sitio con excepción del sitio químicamente activo de una proteína. La existencia de sitios alostéricos en las moléculas del receptor ha desplegado mecanismos potenciales de la droga.

La primera clase de las drogas para demostrar alosterismo era las benzodiacepinas, que son ligands alostéricos para un receptor ácido γ-aminobutírico del neurotransmisor (GABA).

Desde entonces, muchos otros ligands alostéricos se han desarrollado como drogas para un alcance de objetivos, incluyendo los canales del ión, las cinasas, los caspases, los receptores proteína-acoplados G, y las fosfolipasas.

Ligands alostéricos y de Orthosteric

Un ligand que ata el sitio químicamente activo de una proteína se conoce como ligand orthosteric. Por ejemplo, el ligand orthosteric para las cinasas es trifosfato de adenosina. Para GPCRs y los canales del ión, los ligands orthosteric son pequeños neurotransmisores como el glutamato y GABA o los péptidos grandes.

Los ligands orthosteric sintetizados compiten para la ocupación del punto de enlace, y pueden tener diversos papeles farmacológicos como el inhibidor, el agonista, el antagonista, o el antagonista inverso. Sin embargo, drogas que actúan mientras que los ligands orthosteric pueden sufrir de una falta de eficacia.

En los canales de GPCRs y del ión, los ligands alostéricos pueden tener varios diversos efectos farmacológicos, tales como modulación alostérica positiva (PAMs) que refuercen la reacción agonista-mediada del receptor y los moduladores alostéricos negativos (NAMs) que disminuyen actividad sin la competición con el ligand nativo.

Algunos agonistas alostéricos atan los sitios orthosteric y alostéricos. Éstos se llaman los ligands bitopic.

Puntos de enlace alostéricos

Los puntos de enlace alostéricos son distintos del punto de enlace orthosteric, y permiten muchas diversas acciones recíprocas del ligand-receptor más allá de ésos controlados por el sitio orthosteric. Tienen mayor selectividad que el sitio orthosteric mientras que atan bajo menos presión evolutiva. Un modulador alostérico puede también preservar la actividad del ligand endógeno.

Ligands alostéricos para las cinasas

Las cinasas son enzimas ese fosforilato otras proteínas. Esta fosforilación responde a menudo al propósito de la transmisión de señales celular. Para realizar esta actividad, la cinasa ata al ATP vía una cavidad obligatoria del ATP que se conserve altamente.

Los inhibidores de la cinasa de Orthosteric que compiten con el ATP son tipo llamado inhibidores de I. Hay tres clases adicionales de los ligands alostéricos para las cinasas: El tipo inhibidores de II ata en el sitio del ATP y una cavidad obligatoria alostérica adyacente; El tipo inhibidores de III ata exclusivamente a las cavidades obligatorias alostéricas cerca del punto de enlace del ATP; El tipo II y el tipo inhibidores de III desactivan cinasas poniéndolo el seguro en una conformación inactiva; El tipo inhibidores de IV ata a los sitios alostéricos quitados lejos del punto de enlace del ATP.

Tipos de Ligands alostéricos

ligands Hace-alostéricos

Algunos ligands alostéricos tienen lazos complejos con ligands orthosteric. Un ligand hace-alostérico media una reacción del receptor en ausencia de un ligand orthosteric, mientras que también refuerza el receptor en presencia de un ligand orthosteric.

Agonistas alostéricos

Los agonistas alostéricos son los ligands alostéricos que activan el receptor en ausencia de un ligand endógeno.

Ligands de Bitopic

Los ligands de Bitopic tienen dos grupos obligatorios: uno ata orthosterically y el otro ata allosterically. Así, puede apuntar puntos de enlace orthosteric y alostéricos en un único receptor.

Fuentes

  1. Farmacología y allosterism analíticos: la importancia de cuantificar parámetros de la droga en el descubrimiento de la droga (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24050273)
  2. Drogas para los sitios alostéricos en los receptores (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063350/)
  3. Un papel alostérico de proteínas de actividad-modificación del receptor en la definición de la farmacología de GPCR (https://www.nature.com/articles/celldisc201612)
  4. El diseño de drogas alostéricas covalentes, (https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-pharmtox-010814-124401)

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Catherine Shaffer

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Dr. Catherine Shaffer

Catherine Shaffer is a freelance science and health writer from Michigan. She has written for a wide variety of trade and consumer publications on life sciences topics, particularly in the area of drug discovery and development. She holds a Ph.D. in Biological Chemistry and began her career as a laboratory researcher before transitioning to science writing. She also writes and publishes fiction, and in her free time enjoys yoga, biking, and taking care of her pets.

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