Applicazioni di Lentivirus

Lentivirus è un genere nella famiglia di Retroviridae che è molto adatto a ricostruzione nei vettori di trasferimento del gene dovuto la sua espressione stabile del transgene, la capacità di raggiungere i nuclei delle celle di divisione importanti e del suo profilo immunogeno sostanzialmente basso. L'applicazione più importante dei vettori lentiviral è terapia genica che comprende il trasferimento dei geni terapeutici nelle celle del paziente.

Vettori di Lentiviral come strumenti terapeutici potenti

I vettori di Lentiviral hanno un vantaggio sopra altri vettori retroviral dovuto la loro tendenza a mirare efficientemente alla non divisione ed alle celle differenziate, quali i neuroni o le celle dentritiche. Come tale, questi vettori sono utilizzati largamente in un gran numero di in vivo e ex vivo le applicazioni di terapia genica.

La capacità di quei vettori di transduce le celle che non si dividono ha richiesto una miriade delle applicazioni differenti di terapia genica con trasduzione stabile trovata in tessuti differenti. L'amministrazione più specifica e più locale dei vettori lentiviral nella retina o il cervello ha provocato una trasduzione stabile delle celle differenziate.

L'interferenza del RNA (RNAi) rappresenta un gene di posttranscriptional che fa tacere il meccanismo conservato fra molti organismi - compreso gli impianti, le mosche di frutta ed i mammiferi. Una consegna di piccola forcella RNAs (shRNAs) dai vettori lentiviral sia nel riciclaggio che cellule di mammiferi di riciclaggio, zygotes, cellule staminali e la loro progenie differenziata ha rivelato la capacità di questo meccanismo per raggiungere fare tacere funzionale e specifico dell'espressione genica.

Una delle prime applicazioni dei vettori lentiviral era il tentativo di trattare i disordini ematologici, quali la β-talassemia e l'anemia drepanocitica. Un vettore derivato HIV-1 che esprime un gene antisenso contro il gene della busta di HIV-1 (definito VRX496) è stato trasferito alle cellule T autologhe CD4 nel primo test clinico descritto facendo uso di tali vettori.

Nel campo della neurologia, i vettori lentiviral recombinanti sono usati per compire l'espressione cella-specifica del transgene nel cervello. La terapia genica basata sulla sostituzione degli enzimi e sulla consegna dei fattori neurotrophic per le malattie neurodegenerative già è stata sviluppata nella regolazione preclinica. Tali vettori hanno confermato il proof of concept e sono stati indicati per essere adatti ad esprimere i siRNAs nel trattamento della malattia e della sclerosi laterale amiotrofica di Alzheimers.

Parecchi tratti distintivi rendono a lentiviruses i vettori della scelta - soprattutto la loro capacità di infettare sia la divisione che la non divisione delle celle. I vettori di Lentiviral possono integrare il loro caricamento genetico diritto nel cromosoma della cellula bersaglio, non trasferente le sequenze che codifichino per le proteine derivate dal virus d'imballaggio nel trattamento. Ciò è chiave nell'impedire una risposta immunitaria alle celle che contengono il gene di trasferimento.

Problemi di sicurezza

I profili di integrazione dei vettori lentiviral e dei rischi oncogeni inerenti dipendono da parecchie variabili che comprendono il tipo delle cellule, il numero di copia di vettore, la natura del transgene stessa, la progettazione di vettore, la malattia di fondo ed il vantaggio selettivo potenziale rapido di crescente le celle. Nelle circostanze permissive può essere possibile esporre gli eventi oncogeni di insertional che possono essere attribuiti al vettore lentiviral.

La sicurezza di utilizzare i vettori lentiviral nei vari scenari clinici è ostacolata dalla sua capacità intrinseca di integrare nel genoma della cellula bersaglio e, nelle poche dimensioni, alla patogenicità del virus selvaggio tipo del HIV da cui sono derivati. Così i vettori di lentivirus dai nonprimates (felines compresi ed equini) corrente stanno sviluppandi.

Per raggiungere l'alta efficienza e la sicurezza biologica, i vettori lentiviral si sono evoluti col passare del tempo. Quando si tratta del usando il HIV come vettore, i lentivectors della prima generazione sono composti di tutti i geni eccetto la proteina di rivestimento. La seconda generazione ha 5 dei 9 geni cancellati, che sono responsabili delle componenti strutturali ed enzimatiche.

La terza generazione dei vettori lentiviral è considerata il metodo più sicuro ed è spinta verso le applicazioni cliniche. Quei sistemi contengono soltanto il bavaglio, il politico ed i geni di giro ed utilizzano un 5' chimerico ripetizione terminale lunga (LTR) per assicurare la trascrizione in assenza di tat. Inoltre, i vettori di trasferimento sono destinati auto-inattivare.

Sebbene sia non realistico invitare i vettori lentiviral per servire da panacea ed ultima soluzione per terapia genica, questa piattaforma fornisce l'approccio robusto nello sviluppare le modalità migliori del trattamento e di terapeutica mentre si adopera trattare le malattie altrimenti incurabili.

Sorgenti

  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3206600/
  2. http://www.bloodjournal.org/content/95/8/2499?sso-checked=true
  3. http://www.nature.com/mt/journal/v18/n3/full/mt2009319a.html
  4. http://www.hindawi.com/journals/scientifica/2012/694137/
  5. Tolmachov OE, Tolmachova T, Al-Allaf FA. Progettazione dei vettori del gene di Lentiviral. In: Xu K (Ed). Terapia genica virale. InTech, 2011; pp. 263-284.
  6. Desport M. Lentiviruses e macrofagi. Stampa scientifica di orizzonte, 2010; pp. 1-24.

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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