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Ligands : Une synthèse

Dans des biochimies, un ligand est défini en tant que n'importe quelle molécule ou atome qui grippent irréversiblement à une molécule de protéine de réception, autrement connu sous le nom de récepteur. Quand un ligand grippe à son récepteur respectif, la forme et/ou l'activité du ligand est modifiée pour commencer plusieurs différents types de réponses cellulaires. De telles réponses cellulaires sont indispensables pour la prolifération, le transfert, la survie, et la différenciation des cellules au sein de tous les organismes multicellulaires.

Ligands

Crédit d'image : Alpha Tauri graphique 3D/Shutterstock.com

Ligands et récepteurs

N'importe quel type de récepteur biologique aura un certain degré de spécificité vers un ou, tout au plus, quelque ligands à gripper à leur région ligand-grippante. des récepteurs Ligand-activés peuvent être trouvés sur les deux la surface de la cellule, ainsi qu'à l'emplacement intracellulaire varié.

Récepteurs à la surface de la cellule

Certains des récepteurs à la surface de la cellule le plus largement étudiés comprennent ceux qui appartiennent à la famille (RTK) de récepteur tyrosine kinase, qui se compose d'un total de 58 types différents de récepteurs. Chaque RTK a un domaine extracellulaire qui contient le site ligand-grippant, une transmembrane hydrophobe unique une helice et un domaine cytosolique qui renferme une région qui est responsable de l'activité de protéine-tyrosine kinases.

En plus de jouer un rôle essentiel dans des processus cellulaires normaux s'échelonnant de l'accroissement et de la motilité à la différenciation et au métabolisme, le dysregulation de RTKs a été associé à un large éventail de maladies humaines, spécialement dont comprend le cancer.

La plupart des ligands qui grippent à RTKs sont des hormones solubles ou liées par membrane de peptide ou de protéine qui peuvent être monomériques, dimères, ou trimeric. Notamment, la spécificité entre les ligands et RTKs n'est pas extrêmement strict, avec des ligands étant capables de gripper à plus d'un récepteur et vice versa.

Quelques exemples des ligands qui grippent à RTKs comprennent le facteur de croissance nerveuse (NGF), le facteur de croissance plaquette-dérivé (PDGF), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), le facteur de croissance épidermique (EGF), et l'insuline. Le grippement d'un ligand à la plupart de RTKs aura comme conséquence la dimérisation ligand-induite de ces récepteurs, qui mèneront par la suite à un procédé connu sous le nom d'autophosphorylation.

Ce procédé d'autophosphorylation l'un ou l'autre de modification la conformation du domaine de kinase, qui augmentera leur activité de kinase ou produira les séquences phosphorylées qui peuvent être employées par les molécules intracellulaires en aval de signalisation qui contiennent l'homologie 2 (SH2) de Src ou les domaines (PTB) phosphotyrosine-grippants.

Récepteurs intracellulaires

Bien que la plupart des récepteurs de ligand soient présents sur la surface de la cellule, plusieurs différents types de récepteurs intracellulaires sont impliqués dans différentes voies de signalisation dans la cellule. Des récepteurs nucléaires, qui sont également connus en tant que récepteurs hormonaux nucléaires, sont activés par des molécules de lipide-soluble telles que des hormones stéroïdes, des hormones thyroïdiennes, des rétinoïdes, et la vitamine D.

Chacun de ces ligands qui grippent aux récepteurs nucléaires peut promptement croiser la membrane de plasma, qui est une seule caractéristique dont la plupart des autres messagers intracellulaires ne sont pas capables.

Quand un ligand grippe à un récepteur nucléaire, le récepteur subit une modification conformationnelle qui empêche le ligand de dissocier du récepteur. Le composé récemment formé de récepteur-ligand peut alors gripper aux séquences d'ADN spécifiques connues sous le nom d'éléments de réponse d'hormone (HREs). Il y a quatre types différents de récepteurs de HRE, qui proviennent des paires de séquences avec l'accord RGGTCA, avec la molécule de R représentant la purine.

Tapez les récepteurs d'I HRE, par exemple, comprenez l'androgène, l'oestrogène, et les récepteurs de progestérone, qui sont ancrés dans le cytoplasme par des protéines de chaperon comme HSP90. Une fois qu'un ligand grippe à l'un de ces récepteurs du type I, le récepteur est retiré de la protéine de chaperon pour tenir compte pour que le ligand entre dans le noyau pour activer un large éventail de gènes cibles.

Les récepteurs du type II, dont comprenez les hormones thyroïdiennes et les récepteurs d'acide rétinoïque, qui sont au lieu présents dans le noyau, peuvent gripper à leur élément de réponse du détail ADN avec ou sans l'aide d'un ligand.

Ligands pour la thérapeutique

Le récepteur d'oestrogène (ER) est un facteur ligand-inductible de transcription qui est composé d'un domaine obligatoire central d'ADN, d'un domaine désordonné du fonctionnement 1 d'activation de N-terminal (AF1), et d'AC - domaine ligand-grippant terminal (LBD). Sur la liaison de l'oestrogène à son ER, la transcription est activée par le recrutement des cofacteurs variés et des enzymes de chromatine-modification aux sites spécifiques de chromatine.

En dépit de leur rôle de réglementation pour la production de protéine, la présence de l'ER dans le cancer du sein, autrement connu sous le nom de cancer du sein+ d'ER, continue à prétendre les durées approximativement de 50% de toutes les femmes avec le cancer. Bien que certains agents Heu-visés aient été montrés pour supprimer l'activité transcriptionnelle d'ER dans une certaine mesure, ils restent limités dans leur capacité de dégrader entièrement des cellules cancéreuses+ d'ER.

Comme résultat, plusieurs ligands thérapeutiques ont été vérifiés pour que leur capacité contrarie le fonctionnement d'ER en introduisant le grippement de l'ER aux accepteurs canoniques d'ADN. Plusieurs variantes d'ER de roman ont expliqué leur capacité de supprimer la transcription d'ER et le renouvellement suivant des cellules+ de cancer du sein d'ER.  

Hormis les ligands qui sont vérifiés pour des buts thérapeutiques nouveaux, les chélateurs ont traditionnellement utilisé des ligands pour éviter ou réduire la toxicité métallique d'ion. Par exemple, 2,3-Dimercaptopropanol, qui est autrement connu en tant qu'anti-Lewisite britannique (BAL), a été employé pendant plusieurs décennies pour la demande de règlement d'intoxication de mercure.

Un autre ligand de chélation thérapeutique comprend cela qui est employé pour la demande de règlement de la hémochromatose primitive, qui est un état génétique qui fait remarquer les personnes affectées une accumulation de fer.

En plus de leur utilité en limitant les effets inverses de l'accumulation métallique d'ion, des ligands ont été également employés pour leurs effets inhibiteurs contre les metalloenzymes sélectés ou pour faciliter le redistribuer de certains ions en métal.

Références et davantage de relevé

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Last Updated: Oct 9, 2020

Benedette Cuffari

Written by

Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine, which are two nitrogen mustard alkylating agents that are currently used in anticancer therapy.

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