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Leganti: Una generalità

All'interno della biochimica, un legante è definito come tutta la molecola o atomo che irreversibilmente legano ad una molecola di proteina di ricezione, altrimenti conosciuto come un ricevitore. Quando un legante lega al suo rispettivo ricevitore, la forma e/o l'attività del legante è alterata per iniziare vari tipi di risposte cellulari. Tali risposte cellulari sono vitali per la proliferazione, la migrazione, la sopravvivenza e la differenziazione delle celle in seno a tutti gli organismi multicellulari.

Leganti

Credito di immagine: Alfa grafici/Shutterstock.com di Tori 3D

Leganti e ricevitori

Qualunque tipo di ricevitore biologico avrà un determinato grado di specificità verso un o, al massimo, alcun legante da legare alla loro regione dell'legante-associazione. i ricevitori Legante-attivati possono essere trovati su entrambi la superficie della cella come pure alle varie posizioni intracellulari.

ricevitori della Cella-superficie

Alcuni dei ricevitori il più ampiamente studiati della cella-superficie includono quelli che appartengono alla famiglia (RTK) del recettore tirosina chinasi, che si compone di complessivamente 58 tipi differenti di ricevitori. Ogni RTK ha un dominio extracellulare che contiene il sito dell'legante-associazione, un singolo transmembrane idrofobo un'elica e un dominio citosolico che alloggia una regione che è responsabile di attività della chinasi della proteina-tirosina.

Oltre a svolgere un ruolo cruciale nei trattamenti cellulari normali che variano dalla crescita e dalla motilità alla differenziazione e dal metabolismo, il dysregulation di RTKs è stato associato con una vasta gamma di malattie umane, specialmente di quale comprende il cancro.

La maggior parte dei leganti che legano a RTKs sono ad ormoni solubili o diretti a membrana della proteina o del peptide che possono essere monomerici, dimeri, o trimeric. Considerevolmente, la specificità fra i leganti e RTKs non è estremamente rigorosi, con i leganti che sono capaci dell'associazione a più di un ricevitore e vice versa.

Alcuni esempi dei leganti che legano a RTKs includono il fattore di crescita del nervo (NGF), il fattore di crescita piastrina-derivato (PDGF), il fattore di crescita del fibroblasto (FGF), il fattore di crescita epidermico (EGF) e l'insulina. L'associazione di un legante alla maggior parte del RTKs provocherà dalla la dimerizzazione indotta da legante di questi ricevitori, che successivamente piombo ad un trattamento conosciuto come il autophosphorylation.

Questo trattamento del autophosphorylation qualsiasi cambiamento la conformazione del dominio della chinasi, che aumenterà la loro attività della chinasi o produrrà le sequenze fosforilate che possono essere usate dalle molecole intracellulari a valle di segnalazione che contengono i domini dell'omologia 2 (SH2) o dell'phosphotyrosine-associazione (PTB) di Src.

Ricevitori intracellulari

Sebbene la maggior parte dei ricevitori del legante siano presenti sulla superficie della cella, vari tipi di ricevitori intracellulari sono compresi nelle vie differenti di segnalazione all'interno della cella. I ricevitori nucleari, che egualmente sono conosciuti come recettori ormonali nucleari, sono attivati dalle molecole lipido-solubili quali gli ormoni steroidi, gli ormoni tiroidei, i retinoids e la vitamina D.

Ciascuno di questi leganti che legano ai ricevitori nucleari può attraversare prontamente la membrana di plasma, che è una caratteristica unica di cui la maggior parte degli altri messaggeri intracellulari non sono capaci.

Quando un legante lega ad un ricevitore nucleare, il ricevitore subisce un cambiamento conformazionale che impedisce il legante la dissociazione dal ricevitore. Il complesso formato di recente del ricevitore-legante può poi legare alle sequenze specifiche del DNA conosciute come gli elementi di risposta dell'ormone (HREs). Ci sono quattro tipi differenti di ricevitori di HRE, che provengono dalle paia delle sequenze con il consenso RGGTCA, con la molecola della R che rappresenta la purina.

Digiti i ricevitori di I HRE, per esempio, includa l'androgeno, l'estrogeno ed i ricevitori del progesterone, che sono ancorati nel citoplasma dalle proteine del chaperon come HSP90. Una volta che un legante lega a qualcuno di questi tipo ricevitori di I, il ricevitore è eliminato dalla proteina del chaperon per tenere conto il legante prendparteere al nucleo per attivare una vasta gamma di geni dell'obiettivo.

Il tipo ricevitori di II, di cui includa gli ormoni tiroidei e ricevitori acidi retinoici, che sono invece presenti all'interno del nucleo, può legare al loro elemento specifico di risposta del DNA con o senza l'assistenza da un legante.

Leganti per terapeutica

Il ricevitore dell'estrogeno (ER) è un fattore di trascrizione legante-viscoelastico che è compreso un dominio obbligatorio centrale del DNA, un dominio disordinato di funzione 1 di attivazione del N-terminale (AF1) e una corrente alternata - dominio terminale dell'legante-associazione (LBD). Sopra il legame dell'estrogeno al suo ER, la trascrizione è attivata con l'assunzione di vari cofattori e degli enzimi dimodificazione ai siti specificati della cromatina.

Malgrado il loro ruolo regolatore per produzione della proteina, la presenza di ER nel cancro al seno, altrimenti conosciuto come il cancro al seno+ di ER, continua a reclamare le durate di circa 50% di tutte le donne con cancro. Sebbene gli agenti ER-mirati a sicuri siano stati indicati per sopprimere l'attività trascrizionale di ER fino ad un certo punto, rimangono limitati nella loro capacità completamente di degradare le cellule tumorali+ di ER.

Di conseguenza, parecchi leganti terapeutici sono stati studiati affinchè la loro capacità si contrappongano alla funzione di ER promuovendo l'associazione del ER alle sedi del legame canoniche del DNA. Parecchie varianti di ER del romanzo hanno dimostrato la loro capacità di sopprimere la trascrizione di ER ed il volume d'affari successivo delle celle+ di cancro al seno di ER.  

Oltre ai leganti che stanno studiandi per gli scopi terapeutici novelli, gli agenti chelanti hanno utilizzato tradizionalmente i leganti per impedire o diminuire la tossicità metallica dello ione. Per esempio, 2,3-Dimercaptopropanol, che è conosciuto altrimenti come anti-Lewisite britannico (BAL), è stato usato per i parecchi decenni per il trattamento di avvelenamento di mercurio.

Un altro legante di chelatazione terapeutico include quello che è usato per il trattamento del hemochromatosis, che è uno stato genetico che induce le persone commoventi ad avvertire una capitalizzazione di ferro.

Oltre alla loro utilità per la limitazione degli effetti contrari di capitalizzazione metallica dello ione, i leganti egualmente sono stati usati per i loro effetti inibitori contro i metalloenzymes selezionati o facilitare la ridistribuzione di ioni determinati del metallo.

Riferimenti ed ulteriore lettura

  • Heldin, C., LU, B., Evans, R., & Gutkind, J.S. (2016). Segnali e ricevitori. Prospettive fredde del porto della sorgente nella biologia 8(4). doi: 10.1101/cshperspect.a005900.
  • Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. (2000). Recettori tirosina chinasi e Ras. Quarto ed di biologia cellulare molecolare. New York: W.H. Freeman; Parte 20,4. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21720/.
  • Du, Z., & Lovly, C.M. (2018). Meccanismi dell'attivazione del recettore tirosina chinasi nel cancro. Cancro molecolare 17(58). doi: 10.1186/w12943-018-0782-4.
  • Divida, R., & vetro, il C. il K. (2013). Segnalando dai ricevitori nucleari. Prospettive fredde del porto della sorgente nella biologia 5(3). doi: 10.1101/cshperspect.a016709.
  • Guan, J., Zhou, W., Hafner, M., et al. (2019). I leganti terapeutici si contrappongono alla funzione del ricevitore dell'estrogeno alterando la sua mobilità. Cella 178(4); 949-963. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.026.
  • Martin, J., Ales, M.R., & Asuero, A.G. (2018). Una generalità dei leganti di interesse terapeutico. Farmacia & giornale internazionale di farmacologia 6(3); 198-214. doi: 10.15406/ppij.2018.06.00177.

Last Updated: Oct 9, 2020

Benedette Cuffari

Written by

Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine, which are two nitrogen mustard alkylating agents that are currently used in anticancer therapy.

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