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Ligantes: Uma vista geral

Dentro da bioquímica, uma ligante é definida como toda a molécula ou átomo que ligarem irreversìvel a uma molécula de proteína de recepção, se não conhecida como um receptor. Quando uma ligante liga a seu receptor respectivo, a forma e/ou a actividade da ligante estão alteradas para iniciar diversos tipos diferentes de respostas celulares. Tais respostas celulares são vitais para a proliferação, a migração, a sobrevivência, e a diferenciação das pilhas dentro de todos os organismos multicellular.

Ligantes

Crédito de imagem: Gráficos alfa dos Touros 3D/Shutterstock.com

Ligantes e receptors

Qualquer tipo de receptor biológico terá um determinado grau de especificidade para uma ou, no máximo, alguma ligante a ligar a sua região ligante-obrigatória. os receptors Ligante-ativados podem ser encontrados em ambos a superfície da pilha, assim como em vários lugar intracelulares.

receptors da Pilha-superfície

Alguns dos receptors o mais extensamente estudados da pilha-superfície incluem aqueles que pertencem à família da quinase da tirosina (RTK) do receptor, que é compo de um total de 58 tipos diferentes de receptors. Cada RTK tem um domínio extracelular que contenha o local ligante-obrigatório, uma única transmembrana hidrofóbica uma hélice e um domínio cytosolic que abrigue uma região que seja responsável para a actividade da quinase da proteína-tirosina.

Além do que o jogo de um papel crucial nos processos celulares normais que variam do crescimento e da mobilidade à diferenciação e ao metabolismo, o dysregulation de RTKs foi associado com uma vasta gama de doenças humanas, especialmente de que inclui o cancro.

A maioria das ligantes que ligam a RTKs são as hormonas solúveis ou do membrana-limite do peptide ou da proteína que podem ser monomeric, dimeric, ou trimeric. Notàvel, a especificidade entre ligantes e RTKs não são extremamente restritos, com as ligantes que são capazes da ligação a mais de um receptor e vice-versa.

Alguns exemplos das ligantes que ligam a RTKs incluem o factor de crescimento do nervo (NGF), o factor de crescimento plaqueta-derivado (PDGF), o factor de crescimento do fibroblasto (FGF), o factor de crescimento epidérmico (EGF), e a insulina. O emperramento de uma ligante à maioria de RTKs conduzirá ao dimerization ligante-induzido destes receptors, que conduzirão subseqüentemente a um processo conhecido como o autophosphorylation.

Este processo de autophosphorylation uma ou outra mudança a conformação do domínio da quinase, que aumentará sua actividade da quinase ou produzirá as seqüências phosphorylated que podem ser usadas pelas moléculas intracelulares a jusante da sinalização que contêm a homologia 2 de Src (SH2) ou domínios (PTB) phosphotyrosine-obrigatórios.

Receptors intracelulares

Embora a maioria de receptors da ligante estem presente na superfície da pilha, diversos tipos diferentes de receptors intracelulares são envolvidos em caminhos diferentes da sinalização dentro da pilha. Os receptors nucleares, que são sabidos igualmente como os receptors nucleares da hormona, são activados por moléculas lipido-solúveis tais como hormonas esteróides, hormonas de tiróide, retinoids, e vitamina D.

Cada um destas ligantes que ligam aos receptors nucleares pode prontamente cruzar a membrana de plasma, que é uma característica original de que a maioria dos outros mensageiros intracelulares não sejam capazes.

Quando uma ligante liga a um receptor nuclear, o receptor submete-se a uma mudança conformational que impeça que a ligante se separe do receptor. O complexo recentemente formado da receptor-ligante pode então ligar às seqüências específicas do ADN conhecidas como elementos da resposta da hormona (HREs). Há quatro tipos diferentes de receptors de HRE, que originam dos pares de seqüências com o consenso RGGTCA, com a molécula de R que representa a purina.

Dactilografe os receptors de I HRE, por exemplo, inclua o andrógeno, a hormona estrogénica, e os receptors da progesterona, que são ancorados no citoplasma por proteínas do acompanhante como HSP90. Uma vez que uma ligante me liga a qualquer um tipo os receptors, o receptor está removido da proteína do acompanhante para permitir a ligante participar no núcleo para activar uma vasta gama de genes do alvo.

O tipo receptors de II, de que inclua as hormonas de tiróide e os receptors ácidos retinoic, que estão pelo contrário actuais dentro do núcleo, pode ligar a seu elemento específico da resposta do ADN com ou sem o auxílio de uma ligante.

Ligantes para a terapêutica

O receptor da hormona estrogénica (ER) é um factor ligante-inducible da transcrição que seja compreendido de um domínio obrigatório central do ADN, de um domínio desorganizado da função 1 da activação do N-terminal (AF1), e da corrente alternada - domínio ligante-obrigatório terminal (LBD). Em cima do emperramento da hormona estrogénica a seu ER, a transcrição é activada com o recrutamento de vários cofactor e de enzimas dealteração aos locais especificados da cromatina.

Apesar de seu papel regulador para a produção da proteína, a presença de ER no cancro da mama, se não conhecido como o cancro da mama+ do ER, continua a reivindicar as vidas de aproximadamente 50% de todas as mulheres com cancro. Embora determinados agentes ER-visados sejam mostrados para suprimir até certo ponto a actividade transcricional do ER, permanecem limitados em sua capacidade para degradar inteiramente células cancerosas+ do ER.

Em conseqüência, diversas ligantes terapêuticas foram investigadas para que sua capacidade contrarie a função do ER promovendo o emperramento do ER aos locais obrigatórios canônicos do ADN. Diversas variações do ER da novela demonstraram sua capacidade para suprimir a transcrição do ER e o retorno subseqüente de pilhas+ de cancro da mama do ER.  

Com exceção das ligantes que estão sendo investigadas para finalidades terapêuticas novas, os agentes chelating utilizaram tradicional ligantes para impedir ou reduzir a toxicidade metálica do íon. Por exemplo, 2,3-Dimercaptopropanol, que é sabido de outra maneira como o anti-Lewisite britânico (BAL), foi usado por várias décadas para o tratamento do envenenamento de mercúrio.

Uma outra ligante chelating terapêutica inclui aquela que é usado para o tratamento da hemocromatose, que é uma condição genética que faça com que os indivíduos afetados experimentem uma acumulação de ferro.

Além do que sua utilidade em limitar os efeitos adversos da acumulação metálica do íon, as ligantes foram usadas igualmente para seus efeitos inibitórios contra metalloenzymes selecionados ou para facilitar a redistribuição de determinados íons do metal.

Referências e leitura adicional

  • Heldin, C., Lu, B., Evans, R., & Gutkind, J.S. (2016). Sinais e receptors. Perspectivas frias do porto da mola na biologia 8(4). doi: 10.1101/cshperspect.a005900.
  • Lodish H, Berk A, Zipursky SL, e outros (2000). Quinase e Ras da tirosina do receptor. Ed da biologia celular molecular 4o. New York: W.H. Freeman; Secção 20,4. Disponível de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21720/.
  • Du, Z., & Lovly, C.M. (2018). Mecanismos da activação da quinase da tirosina do receptor no cancro. Cancro molecular 17(58). doi: 10.1186/w12943-018-0782-4.
  • Separe, R., & vidro, C.K. (2013). Sinalização pelos receptors nucleares. Perspectivas frias do porto da mola na biologia 5(3). doi: 10.1101/cshperspect.a016709.
  • Guan, J., Zhou, W., Hafner, M., e outros (2019). As ligantes terapêuticas contrariam a função do receptor da hormona estrogénica danificando sua mobilidade. Pilha 178(4); 949-963. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.026.
  • Martin, J., Ales, M.R., & Asuero, A.G. (2018). Uma vista geral das ligantes do interesse terapêutico. Farmácia & jornal internacional da farmacologia 6(3); 198-214. doi: 10.15406/ppij.2018.06.00177.

Last Updated: Oct 9, 2020

Benedette Cuffari

Written by

Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine, which are two nitrogen mustard alkylating agents that are currently used in anticancer therapy.

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