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Ligands: Una reseña

Dentro de la bioquímica, un ligand se define como cualquier molécula o átomo que irreversible aten a una molécula de proteína de recepción, si no conocido como receptor. Cuando un ligand ata a su receptor respectivo, la forma y/o la actividad del ligand se altera para iniciar varios diversos tipos de reacciones celulares. Tales reacciones celulares son vitales para la proliferación, la migración, la supervivencia, y la diferenciación de células dentro de todos los organismos multicelulares.

Ligands

Haber de imagen: Gráficos alfa/Shutterstock.com de Tauri 3D

Ligands y receptores

Cualquier tipo de receptor biológico tendrá cierto grado de especificidad hacia un o, a lo más, algún ligands a atar a su región ligand-obligatoria. los receptores Ligand-activados se pueden encontrar en ambos la superficie de la célula, así como en las diversas situaciones intracelulares.

receptores de la Célula-superficie

Algunos de los receptores lo más extensamente posible estudiados de la célula-superficie incluyen ésos que pertenecen a la familia de la cinasa de la tirosina (RTK) del receptor, que se compone de un total de 58 diversos tipos de receptores. Cada RTK tiene un dominio extracelular que contenga el sitio ligand-obligatorio, una única transmembrana hidrofóbica una hélice y un dominio cytosolic que contenga una región que sea responsable de actividad de la cinasa de la proteína-tirosina.

Además de desempeñar un papel crucial en los procesos celulares normales que colocaban de incremento y de movilidad a la diferenciación y al metabolismo, el dysregulation de RTKs se ha asociado a una amplia gama de enfermedades humanas, especialmente cuyo incluye el cáncer.

La mayor parte de los ligands que atan a RTKs son las hormonas solubles o del membrana-salto del péptido o de la proteína que pueden ser monoméricas, diméricas, o trímeras. Notablemente, la especificidad entre los ligands y RTKs no es extremadamente estrictos, con los ligands siendo capaces de atar a más de un receptor y vice versa.

Algunos ejemplos de los ligands que atan a RTKs incluyen factor de incremento del nervio (NGF), factor de incremento plaqueta-derivado (PDGF), factor de incremento del fibroblasto (FGF), factor de incremento epidérmico (EGF), y la insulina. El atascamiento de un ligand a la mayoría del RTKs dará lugar a la dimerización ligand-inducida de estos receptores, que llevarán posteriormente a un proceso conocido como autophosphorylation.

Este proceso del autophosphorylation cualquier cambio la conformación del dominio de la cinasa, que aumentará su actividad de la cinasa o producirá las series phosphorylated que se pueden utilizar por las moléculas intracelulares rio abajo de la transmisión de señales que contienen la homología 2 (SH2) de Src o dominios (PTB) phosphotyrosine-obligatorios.

Receptores intracelulares

Aunque la mayoría de los receptores del ligand estén presentes en la superficie de la célula, varios diversos tipos de receptores intracelulares están implicados en diversos caminos de la transmisión de señales dentro de la célula. Los receptores nucleares, que también se conocen como receptores nucleares de la hormona, son activados por las moléculas lípido-solubles tales como hormonas esteroides, hormonas tiroideas, retinoids, y vitamina D.

Cada uno de estos ligands que aten a los receptores nucleares puede cruzar fácilmente la membrana de plasma, que es una característica única que la mayor parte de los otros mensajeros intracelulares no son capaces de.

Cuando un ligand ata a un receptor nuclear, el receptor experimenta un cambio conformacional que evite que el ligand disocie del receptor. El complejo recién formado del receptor-ligand puede entonces atar a las series específicas de la DNA conocidas como elementos de la reacción de la hormona (HREs). Hay cuatro diversos tipos de receptores de HRE, que originan de pares de series con el consenso RGGTCA, con la molécula de R representando la purina.

Pulse los receptores de I HRE, por ejemplo, incluya el andrógeno, el estrógeno, y los receptores de la progesterona, que son anclados en el citoplasma por las proteínas de la señora de compañía como HSP90. Una vez que un ligand ata a ninguno de estos tipo receptores de I, el receptor se quita de la proteína de la señora de compañía para permitir para que el ligand entre en el núcleo para activar una amplia gama de genes del objetivo.

El tipo receptores de II, cuyo incluya las hormonas tiroideas y los receptores ácidos retinóicos, que están en lugar de otro presentes dentro del núcleo, puede atar a su elemento específico de la reacción de la DNA con o sin la ayuda de un ligand.

Ligands para la terapéutica

El receptor del estrógeno (ER) es un factor ligand-inducible de la transcripción que se comprende de un dominio obligatorio central de la DNA, de un dominio desordenado de la función 1 de la activación de la N-terminal (AF1), y de A.C. - dominio ligand-obligatorio terminal (LBD). Sobre el atascamiento del estrógeno a su ER, la transcripción se activa con el reclutamiento de diversos cofactores y de enzimas de cromatina-modificación a los sitios especificados de la cromatina.

A pesar de su papel regulador de la producción de la proteína, la presencia de ER en cáncer de pecho, si no conocido como cáncer+ de pecho del ER, continúa demandar las vidas del aproximadamente 50% de todas las mujeres con el cáncer. Aunque hayan mostrado ciertos agentes ER-apuntados para suprimir actividad transcriptiva del ER hasta cierto punto, siguen siendo limitados en su capacidad de degradar completo a las células cancerosas+ del ER.

Como consecuencia, varios ligands terapéuticos han sido investigados para que su capacidad ponga la función del ER en contra ascendiendo el atascamiento del ER a los puntos de enlace canónicos de la DNA. Varias variantes del ER de la novela han demostrado su capacidad de suprimir la transcripción del ER y la rotación subsiguiente de las células cancerosas+ del pecho del ER.  

Independientemente de los ligands que se están investigando para los propósitos terapéuticos nuevos, los agentes quelantes han utilizado tradicionalmente ligands para prevenir o para reducir toxicidad metálica del ión. Por ejemplo, 2,3-Dimercaptopropanol, que se conoce de otra manera como anti-Lewisite británico (BAL), se ha utilizado por varias décadas para el tratamiento del envenenamiento de mercurio.

Otro ligand que quelata terapéutico incluye el que se utilice para el tratamiento de la hemocromatosis, que es una condición genética que hace a individuos afectados experimentar una acumulación de hierro.

Además de su utilidad en la limitación de los efectos nocivos de la acumulación metálica del ión, los ligands también se han utilizado para sus efectos inhibitorios contra metalloenzymes seleccionados o facilitar la redistribución de ciertos iones del metal.

Referencias y lectura adicional

  • Heldin, C., Lu, B., Evans, R., y Gutkind, J.S. (2016). Señales y receptores. Perspectivas frías del puerto del muelle en la biología 8(4). doi: 10.1101/cshperspect.a005900.
  • Lodish H, Berk A, Zipursky SL, y otros (2000). Cinasas y Ras de la tirosina del receptor. 4to ed de la biología celular molecular. Nueva York: W.H. Freeman; Sección 20,4. Disponible de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21720/.
  • Du, Z., y Lovly, C.M. (2018). Mecanismos de la activación de la cinasa de la tirosina del receptor en cáncer. Cáncer molecular 17(58). doi: 10.1186/w12943-018-0782-4.
  • Separe, R., y el cristal, C.K. (2013). Transmisión de señales por los receptores nucleares. Perspectivas frías del puerto del muelle en la biología 5(3). doi: 10.1101/cshperspect.a016709.
  • Guan, J., Zhou, W., Hafner, M., y otros (2019). Los Ligands terapéuticos ponen la función del receptor en contra del estrógeno empeorando su movilidad. Célula 178(4); 949-963. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.026.
  • Martin, J., Alés, M.R., y Asuero, A.G. (2018). Una reseña de ligands del interés terapéutico. Farmacia y gorrón internacional de la farmacología 6(3); 198-214. doi: 10.15406/ppij.2018.06.00177.

Last Updated: Oct 9, 2020

Benedette Cuffari

Written by

Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine, which are two nitrogen mustard alkylating agents that are currently used in anticancer therapy.

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