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Punti mitocondriali di organizzazione e della replica del DNA

A differenza di DNA nucleare, il DNA mitocondriale (mtDNA) è circolare in natura ed è organizzato come nucleoids mitocondriali formati dai complessi della DNA-proteina che si distribuiscono nella matrice. Egualmente è ereditato maternamente e diverse centinaia a migliaia di copie sia presente per cella.

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Il DNA mitocondriale è compatto in struttura e tipicamente manca del terreno comunale di regioni di non codifica (introni) a DNA nucleare.Foto di ci | Shutterstock

Il DNA mitocondriale codifica 13 sottounità dei complessi di fosforilazione ossidativa (OXPHOS), 2 RNAs ribosomiale (rRNAs) e 22 del trasferimento RNAs (tRNAs). Questi sono tradotti via il sistema di traduzione mitocondrio-specifico. Quattro dei cinque complessi di OXPHOS dipendono dalla sintesi dei 13 sottounità mitochondrially-codificati; i 77 sottounità rimanenti, insieme alle varie proteine essenziali, sono codificati da DNA nucleare. Questo totale oltre 1000 ed è trasportato nei mitocondri dopo la traduzione in citoplasma.

Come il mtDNA è organizzato?

Il DNA mitocondriale è compatto in struttura e tipicamente manca del terreno comunale di regioni di non codifica (introni) a DNA nucleare. Ciò significa che ha una densità relativamente alta del gene proporzionata alle lacune minime fra i geni; l'eccezione a questo reticolo generale è la regione principale di non codifica di circa 1 kilobase situato fra il tRNAPhe ed i geniPro del tRNA.

il mRNA prodotto da DNA mitocondriale è sovrarappresentato proporzionalmente nel mRNA cellulare totale, comprendente 30% il contenuto totale.

Il DNA mitocondriale è estremamente importante come, senza, la produzione di energia all'interno di una cella si ferma. Di conseguenza, la sua manutenzione è essenziale. Non è sorpresa, quindi, che le mutazioni e la riduzione del numero di copia mitocondriale del DNA sono associate con parecchie malattie umane che pregiudicano il sistema nervoso, il cuore ed il cervello. Ciò deriva dalla funzione alterata del sistema che è usato per produrre il trifosfato di adenosina, la valuta di fosforilazione ossidativa (OXPHOS) di energia della cella.

Il replicazione del dna mitocondriale è un trattamento post-mitotico che si presenta durante la vita dell'organismo. Come citato più presto, il DNA mitocondriale è organizzato nei nucleoids che contengono le varie proteine responsabili della sua manutenzione. Il più importante di questi è TFAM, un fattore di trascrizione mitocondriale A e membro del gruppo di alto-mobilità (HMG) di proteine, distinto dalla presenza di due caselle di HMG. TFAM condensa il DNA inducendo il piegamento e lo spostamento nelle strutture nucleoid compatte.

Una funzionalità notevole di DNA mitocondriale mammifero è la presenza di regione di non codifica, che triplo-è incagliata in struttura. È definito DNA 7S e si forma che cosa è chiamato un D-ciclo in cui i due fili di dsDNA sono spostati e separati da un terzo filo che è base-complementare ad uno di singoli fili. I sui ruoli sono speculati per essere nell'organizzazione del DNA e nel funzionamento nella replica

Tutte le proteine in questione nel replicazione del dna devono essere incluse nei mitocondri che seguono la loro sintesi nel cytosol. Interessante, un intervallo delle proteine è implicato; quelli che funzionano sia nei compartimenti citosolici che mitocondriali, alcuni che siano isoforme specializzate.

Enzimi della polimerasi in questione nel replicazione del dna mitocondriale

Parecchie polimerasi sono richieste di ripiegare il mtDNA, ma la sola polimerasi presente nei mitocondri è γ del politico. Questo enzima è responsabile sia della replica che della riparazione. La struttura del complesso del γ del politico è heterotrimeric e formata dagli sottounità nucleare-codificati POLG1 o A e POLG2 o B

POLG1 possiede sia il ′ 5 - una polimerasi di 3 ′ che ′ 3 - attività di exonuclease di 5 ′. L'ultimo conferisce POLG1 con l'alta fedeltà che è maggior approssimativamente di 100 volte di quella delle polimerasi nucleari.

PolG1 ha un'attività della liasi del dRP di 5 ′ che è essenziale per il suo ruolo nella riparazione del DNA; direttamente è utilizzato durante la riparazione bassa di asportazione. POLG2 media l'associazione di alto-affinità del holoenzyme al processivity del γ del politico e del DNA dovuto la sua struttura. POLG2 estende l'orma del `', o è del DNA protetto dall'attacco endonucleolytic della dnasi I, del γ del politico da 10 a 25 coppie di basi del  .

La presenza di POLG2 fa diminuire l'abilità di correzione delle bozze del γ del politico dovuto la sua capacità difficile di mediare il trasferimento del DNA del modello nel sito endonucleolytic - un atto richiesto per rimozione sbagliata della coppia di basi. Altre componenti che assistono il γ del politico includono lo scintillio di helicase dei mitocondri e il MtSSB (SSBP1), una proteina unico incagliata dell'DNA-associazione.

Una breve generalità del replicazione del dna mitocondriale

Il replicazione del dna mitocondriale è iniziato all'origine per il replicazione del dna del H-filo (o)H ed all'origine per il replicazione del dna del L-filo (o)L. Durante la fase di inizio, la replica è limitata al filo di H soltanto; nessuna sintesi simultanea del L-filo accade.

Quando il DNA è svolto alla OH, la proteina unico incagliata mitocondriale dell'DNA-associazione (mtSSB) ricopre il filo spostato per impedire l'inizio POLMRT-mediato a caso.

La forcella di replica continua per complessivamente due terzi del genoma prima dell'incontro del O.L Ciò provoca il DNA unico incagliato in questa regione per formare una struttura del gambo-ciclo che protegge il breve allungamento di DNA che comprende in questa regione dal essere limitato dal mtSSB.

Questa regione è, quindi, favorevole alla sintesi del RNA, poichè l'associazione di POLMRT è permessa. POLMRT è male processive e dopo la sintesi di circa 25 nucleotidi, POLγ ammette il ruolo dell'allungamento al ′ 3 - l'estremità della mano di fondo. e l'inizio della sintesi del L-filo accade. La replica sia dei fili di h che di l è collegata poichè la sintesi del L-filo dipende dalla sintesi precedente del H-filo.

Replicazione del dna mitocondriale: Innesco ed inizio

L'inizio del replicazione del dna mitocondriale comprende un trattamento chiamato innesco. Ciò descrive la sintesi di brevi mani di fondo del RNA dal primase α-associato del politico (piccolo sottounità) di PriS/Pri1-DNA Primase, quello che la polimerasi può usare come base per 3' la sintesi del replicazione del dna.

Ciò è di importanza fondamentale alla replica del mtDNA, poiché la polimerasi può aggiungere soltanto i nuovi nucleotidi ad un filo attuale. L'identità dell'enzima (primase) responsabile di questo è evasiva. La prova della sua esistenza è stata fornita nel 1985 e l'attività di primase era distinta sia dal γ del politico che da POLRMT, il RNA polimerasi mitocondriale. Durante i 20 anni che seguono questo, nessuna ulteriore comprensione nella sua identità è stata rivelata, fino al 2005 quando è stato rivelato che POLMRT in vitro potrebbe cominciare il replicazione del dna del rivestimento-filo.

POLMRT è mirato a ai mitocondri via la sua sequenza d'ottimizzazione mitocondriale del N-terminale. Il dominio del C-terminale è il padre di attività catalitica ed è compreso i blocchetti conservati di sequenza. È strutturalmente omologo al RNA polimerasi T7, tuttavia, a differenza di T7, POLRMT non può legare, piegare o fondere il DNA al promotore.

POLMRT sintetizza le mani di fondo di 2-18 nucleotidi sia al HSP che a LSP in seno all'ncr. Trascrizioni che sono iniziate al ′ di permesso 3 di LSP - estremità di RNA da cui POLγ, l'enzima di continuazione della sintesi del DNA, può iniziare la sintesi del DNA.

La trascrizione al LSP è distinta dal HSP in quel risultato dell'inizio della trascrizione è l'una o l'altra (a) terminato all'interno della regione conservata tre del blocchetto (CSB) di sequenza e la trascrizione risultante successivamente è usata come mano di fondo per la replica o (b) ha continuato l'allungamento trascrizionale per formare una trascrizione policistronica. CSB II promuove la chiusura trascrizionale; può formare una struttura quadruplex, strutture secondarie costituite dalla guanina idrogeno-tenuta da adesivo di Hoogsteen (G) nelle sequenze dei ricchi di G.

Tuttavia, a LSP RNA-DNA gli ibridi persistenti fungono dalle mani di fondo per il replicazione del dna e questi ibridi producono i quadruplexes intermolecolari che si comportano come buoni terminatori trascrizionali. Ciò permette alla formazione delle mani di fondo necessarie per l'inizio della replica.

CSB II quindi è descritto mentre un'opzione fra i trattamenti di trascrizione e la replica - è gestito parzialmente dal fattore umano dell'allungamento della trascrizione, TEFM, che ha promosso l'allungamento trascrizionale. L'apprensione completa circa come questa è controllata resta dissotterrare; per esempio, non si sa come la polimerasi può estendere la mano di fondo oltre la struttura quadruplex.

Replicazione del dna mitocondriale: Chiusura

Quando POLγ ha sintetizzato il genoma mitocondriale completo, i fili del DNA sono legati attraverso la ligasi III. del DNA di atto. Per tenere conto questo, l'allineamento corretto sia del 3' che di 5' estremità del DNA deve accadere; ciò richiede la rimozione delle mani di fondo d'inizio del RNA. Un enzima futuro a questo fine è ribonucleasi H1 (RNASEH1); ciò è indicata dagli studi dei fibroblasti embrionali del mouse che mancano di RNASEH1 in cui la perdita del mtDNA si presenta.

A seguito della sintesi di mtDNA, POLγ inizia i cicli di polimerizzazione insieme 3 a ′ - degradazione di exonuclease di 5 ′ al sito della scalfittura generato dagli ultimi. Questo trattamento è definito girare al minimo ed è necessario affinchè la legatura adeguata accada. La perdita di attività di exonuclease impedisce POLγ che gira al minimo, con conseguente sintesi continuata nel dsDNA oltre il mtDNA integrale. Ciò crea una struttura di alettone che non può essere legata.

C'è un altro ′ di maggiore 5 - l'estremità di DNA nascente ha individuato circa 100 B.P. dei siti di transizione di RNA-DNA alla posizione 191 nel mtDNA umano. Come questo sito è generato è poco chiaro, ma è stato speculato per avere accaduto dovuto ′ 5 - cessi il trattamento durante la rimozione della mano di fondo.

In questo trattamento, le regioni a valle la mano di fondo del RNA sono eliminate con conseguente siti di transizione RNA--DNA che sono separati dal punto di legatura del filo di H all'estremità della replica. Un mediatore di questo avvenimento è exonuclease mitocondriale 1 (MGME1) di manutenzione del genoma che può tagliare sia i substrati dell'alettone del DNA che dello ssDNA. Ulteriori studi che determinano i ruoli sia di MGME1 che di RNASEH1 sono necessari da determinare come i prodotti dei prodotti della replica sono elaborati, tuttavia.

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Last Updated: May 9, 2019

Hidaya Aliouche

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Hidaya Aliouche

Hidaya is a science communications enthusiast who has recently graduated and is embarking on a career in the science and medical copywriting. She has a B.Sc. in Biochemistry from The University of Manchester. She is passionate about writing and is particularly interested in microbiology, immunology, and biochemistry.

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