Etapas mitocondriais da organização e da réplica do ADN

Ao contrário do ADN nuclear, o ADN mitocondrial (mtDNA) é circular na natureza e é organizado como os nucleoids mitocondriais compreendidos dos complexos da ADN-proteína que são distribuídos na matriz. É herdado igualmente materna e várias centenas aos milhares de cópias estar presente pela pilha.

Faixa clara a:

O ADN mitocondrial é compacto na estrutura e falta tipicamente a terra comum das regiões da não-codificação (introns) ao ADN nuclear.Fotos do CI | Shutterstock

O ADN mitocondrial codifica 13 subunidades dos complexos da fosforilação oxidativo (OXPHOS), 2 RNAs ribosomal (rRNAs) e 22 da transferência RNAs (tRNAs). Estes são traduzidos através do sistema mitocôndria-específico da tradução. Quatro dos cinco complexos de OXPHOS dependem da síntese das 13 subunidades mitochondrially-codificadas; as 77 subunidades permanecendo, junto com várias proteínas essenciais, são codificadas pelo ADN nuclear. Este total sobre 1000 e é transportado nas mitocôndria depois da tradução no citoplasma.

Como o mtDNA é organizado?

O ADN mitocondrial é compacto na estrutura e falta tipicamente a terra comum das regiões da não-codificação (introns) ao ADN nuclear. Isto significa que tem uma densidade relativamente alta do gene proporcional com as diferenças mínimas entre genes; a exceção a este teste padrão geral é a região principal da não-codificação de aproximadamente 1 kilobase situado entre o tRNAPhe e os genesPro do tRNA.

o mRNA produzido pelo ADN mitocondrial sobre-é representado proporcional no mRNA celular total, compreendendo 30% do índice total.

O ADN mitocondrial é vital importante como, sem ela, a produção energética dentro de uma pilha vem a uma parada. Conseqüentemente, sua manutenção é essencial. Não é nenhuma surpresa, conseqüentemente, que as mutações e a redução no número de cópia mitocondrial do ADN estão associadas com diversas doenças humanas que afectam o sistema nervoso, o coração, e o cérebro. Isto resulta da função danificada do sistema que é usado para produzir o ATP, a moeda da fosforilação oxidativo (OXPHOS) da energia da pilha.

A réplica mitocondrial do ADN é um processo do cargo-mitotic que ocorra durante todo a vida do organismo. Como mencionado mais cedo, o ADN mitocondrial é organizado nos nucleoids que contêm as várias proteínas responsáveis para sua manutenção. O mais importante destes é TFAM, um factor mitocondrial A da transcrição e membro do grupo da alto-mobilidade (HMG) de proteínas, distinguido pela presença de duas caixas de HMG. TFAM condensa o ADN induzindo a dobra e o envolvimento em estruturas nucleoid compactas.

Uma característica notável do ADN mitocondrial mamífero é a presença de uma região da não-codificação, que triplo-seja encalhada na estrutura. Denomina-se ADN 7S e forma-se o que é chamado um D-laço em que as duas costas do dsDNA são deslocadas e separadas por uma terceira costa que seja base-complementar a uma das únicas costas. Seus papéis são especulados para estar na organização do ADN e no funcionamento na réplica

Todas as proteínas envolvidas na réplica do ADN devem ser importadas nas mitocôndria que seguem sua síntese no cytosol. Interessante, uma escala das proteínas é involvida; aqueles que se operam nos compartimentos cytosolic e mitocondriais, alguns que são isoforms especializados.

Enzimas da polimerase envolvidas na réplica mitocondrial do ADN

Diversas polimerases são exigidas replicate o mtDNA, mas a única polimerase actual nas mitocôndria é γ do político. Esta enzima é responsável para a réplica e o reparo. A estrutura do complexo do γ do político é heterotrimeric e compreendida das subunidades nuclear-codificadas POLG1 ou A e POLG2 ou B

POLG1 possui o ′ 5 - polimerase de 3 ′ e ′ 3 - actividade do exonuclease de 5 ′. O último confere POLG1 com alta fidelidade que é a dobra aproximadamente 100 maior do que aquela de polimerases nucleares.

PolG1 tem uma actividade do lyase do dRP de 5 ′ que seja essencial para seu papel no reparo do ADN; é utilizado directamente durante o reparo baixo da excisão. POLG2 negocia o emperramento da alto-afinidade do holoenzyme ao processivity do γ do ADN e do político devido a sua estrutura. POLG2 estende a pegada do `', ou é do ADN protegido do DNase mim ataque endonucleolytic, do γ do político de 10 a 25 pares baixos do  .

A presença de POLG2 diminui a capacidade de correcção do γ do político devido a sua capacidade deficiente para negociar transferência do ADN do molde no local endonucleolytic - uma acção exigida para a remoção baixa incorrecta dos pares. Outros componentes que ajudam ao γ do político incluem a cintilação do helicase das mitocôndria e o MtSSB (SSBP1), uma proteína ADN-obrigatória único-encalhada.

Uma breve vista geral da réplica mitocondrial do ADN

A réplica mitocondrial do ADN é iniciada na origem para a réplica do ADN da H-costa (O)H e a origem para a réplica do ADN da L-costa (O)L. Durante a fase da iniciação, a réplica é limitada à costa de H somente; nenhuma síntese simultânea da L-costa ocorre.

Quando o ADN é desenrolado no OH, a proteína ADN-obrigatória único-encalhada mitocondrial (mtSSB) reveste a costa deslocada para impedir aleatoriamente a iniciação POLMRT-negociada.

A forquilha de réplica continua para um total de dois terços do genoma antes de encontrar o O.L Isto conduz ao ADN único-encalhado nesta região para formar uma estrutura do haste-laço que proteja o estiramento curto do ADN que abrange nesta região de ser limitado pelo mtSSB.

Esta região é, conseqüentemente, favorável à síntese do RNA, porque o emperramento de POLMRT é permitido. POLMRT é deficientemente processive e após a síntese de aproximadamente 25 nucleotides, POLγ supor o papel do alongamento no ′ 3 - a extremidade da primeira demão., e a iniciação da síntese da L-costa ocorrem. A réplica das costas do l e do h é ligada porque a síntese da L-costa é dependente de síntese precedente da H-costa.

Réplica mitocondrial do ADN: Escorva e iniciação

Iniciar a réplica mitocondrial do ADN envolve um processo chamado escorva. Isto descreve a síntese de primeiras demão curtos do RNA por primase α-associado do político (subunidade pequena) de PriS/Pri1-DNA Primase, de que que a polimerase pode se usar como uma fundação para 3' síntese da réplica do ADN.

Isto é imperativo à réplica do mtDNA, desde que a polimerase pode somente adicionar nucleotides novos a uma costa existente. A identidade da enzima (primase) responsável para esta é indescritível. A evidência de sua existência foi fornecida em 1985 e a actividade do primase era distinta do γ do político e do POLRMT, a polimerase de RNA mitocondrial. Nos 20 anos que seguem este, nenhuma introspecção mais adicional em sua identidade foi revelada, até 2005 quando se revelou que in vitro POLMRT poderia começar a réplica do ADN da retardamento-costa.

POLMRT é visado às mitocôndria através de sua seqüência de escolha de objectivos mitocondrial do N-terminal. O domínio do C-terminal é o pai da actividade catalítica e é compreendido de blocos conservados da seqüência. É estrutural homólogo à polimerase de RNA T7, contudo, ao contrário de T7, POLRMT não pode ligar, dobrar ou derreter o ADN no promotor.

POLMRT sintetiza primeiras demão de 2-18 nucleotides no HSP e em LSP dentro do NCR. Transcritos que são iniciados no ′ da licença 3 de LSP - as extremidades do RNA de que POLγ, a enzima procedente da síntese do ADN, pode iniciar a síntese do ADN.

A transcrição no LSP é distinta do HSP nesse resultado da iniciação da transcrição é um ou outro (a) terminado dentro da região conservada três do bloco (CSB) da seqüência e o transcrito resultante é usado subseqüentemente como uma primeira demão para que a réplica ou (b) o alongamento transcricional continuado forme um transcrito polycistronic. CSB II promove a terminação transcricional; pode formar uma estrutura quadruplex, estruturas secundárias formadas pela guanina hidrogênio-ligada de Hoogsteen (g) em seqüências dos ricos de G.

Contudo, em LSP RNA-DNA os híbrido persistentes actuam enquanto as primeiras demão para a réplica do ADN e estes híbrido produzem os quadruplexes intermolecular que se comportam como bons terminais transcricionais. Isto permite a formação das primeiras demão necessárias para a iniciação da réplica.

CSB II é descrito conseqüentemente enquanto um interruptor entre os processos de transcrição e a réplica - está controlado em parte pelo factor humano do alongamento da transcrição, TEFM, que promoveu o alongamento transcricional. A apreensão completa sobre como esta é controlada permanece ser desenterrada; por exemplo, é desconhecida como a polimerase pode estender a primeira demão além da estrutura quadruplex.

Réplica mitocondrial do ADN: Terminação

Quando POLγ sintetizou o genoma mitocondrial completo, as costas do ADN estão ligadas através da ligase III. do ADN da acção. Para permitir isto, o alinhamento correcto do 3' e de 5' extremidades do ADN deve ocorrer; isto exige a remoção das primeiras demão de início do RNA. Uma enzima em perspectiva é com esta finalidade o ribonuclease H1 (RNASEH1); isto é indicado dos estudos dos fibroblasto embrionários do rato que faltam RNASEH1 em que a perda do mtDNA ocorre.

Depois da síntese do mtDNA, POLγ inicia ciclos da polimerização junto com 3 o ′ - degradação do exonuclease de 5 ′ no local do entalhe gerado pelos últimos. Este processo é denominado rodar em marcha lenta e é necessário para que a ligadura apropriada ocorra. A perda de actividade do exonuclease impede POLγ que roda em marcha lenta, tendo por resultado a síntese continuada no dsDNA além do mtDNA completo. Isto cria uma estrutura de aleta que não possa ser ligada.

Há um outro ′ do major 5 - a extremidade do ADN emergente encontrou aproximadamente 100 bp de locais da transição de RNA-DNA na posição 191 no mtDNA humano. Como este local é gerado é obscuro, mas especulou-se para ter ocorrido devido ao ′ 5 - termine o processamento durante a remoção da primeira demão.

Neste processo, as regiões rio abaixo a primeira demão do RNA são removidas tendo por resultado os locais da transição RNA-à-ADN que estão sendo separados do ponto da ligadura da costa de H na extremidade da réplica. Um mediador desta ocorrência é o exonuclease mitocondrial 1 da manutenção do genoma (MGME1) que pode cortar carcaças do ssDNA e da aleta do ADN. Uns estudos mais adicionais que determinam os papéis de MGME1 e de RNASEH1 são necessários para determinar como os produtos de produtos da réplica são processados, contudo.

Fontes

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Last Updated: May 9, 2019

Hidaya Aliouche

Written by

Hidaya Aliouche

Hidaya is a science communications enthusiast who has recently graduated and is embarking on a career in the science and medical copywriting. She has a B.Sc. in Biochemistry from The University of Manchester. She is passionate about writing and is particularly interested in microbiology, immunology, and biochemistry.

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