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Toxines de Nanostructured pour la destruction sélectrice des cellules souche résistant à la drogue de cancer colorectal de l'être humain CXCR4style+

Quelles sont des cellules souche de cancer ?

Un diagnostic tôt de cancer est associé à une chance de survie et même à un curability plus élevés par rapport aux cancers qui sont diagnostiqués ultérieurement. Tandis que ceci peut être vrai, n'importe quel cancer qui a été trouvé et traité à un stade précoce peut encore laisser les cellules résiduelles qui ont le potentiel de tenir compte éventuel de la récidive tumorale.

cellules souche de cancerCrédits d'image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

La preuve croissante a constaté que ces cellules résiduelles peuvent posséder les propriétés et les fonctionnements cheminée cheminée, qui a abouti des chercheurs à indiquer ces cellules comme cellules souche de cancer.

La théorie de cellule souche de cancer d'étape progressive de cancer déclare qu'une tumeur est un tissu hiérarchiquement dispensé en lequel les cellules souche de cancer existent au premier grade de cette hiérarchie. Avec les propriétés assimilées de renouvellement automatique et de différenciation à cela qui est trouvé en cellules souche normales, les cellules souche de cancer sont capables de différencier la majorité de cellules tumorales pour avoir des capacités prolifératives inférieures.

Certaines des bornes extérieures les plus notables trouvées sur des cellules souche de cancer comprennent CD133, CD44, CD90 et cellules latérales de population ; cependant, d'autres biomarqueurs peuvent être indicatifs des cellules souche spécifiques de types de cancer, telles que CXCR4 trouvé sur des cellules souche de cancer colorectal.  

Nanoparticles basés sur toxine visés contre des cellules souche+ du cancer CXCR4

Par rapport aux substances chimiothérapeutiques conventionnelles, les nanoparticles offrent un niveau de rendement plus grand dans la distribution du médicament de charge utile aux cellules cibles. En outre, des nanoparticles sont associés au biodistribution limité aux tissus normaux, réduisant de ce fait le cas des effets secondaires non désirés qui sont type associés aux médicaments chimiothérapeutiques traditionnels.

En plus d'encapsuler et/ou de joindre les agents chimiothérapeutiques courants avec des nanoparticles, beaucoup de chercheurs ont pu manipuler la distribution des agents autrement toxiques par cette technologie.

À cet effet, une étude récente publiée dans le tourillon de la libération contrôlée, un groupe de chercheurs a produit un médicament basé sur toxine nouveau de nanoparticle qui a été particulièrement conçu pour attaquer des cellules souche de cancer colorectal avec l'overexpression du récepteur CXCR4 de chémokine.

Dans leur travail, le domaine de la catalyse de deux toxines comprenant la toxine de diptheria (DITOX) et l'exotoxine de pseudomonas aeruginosa (PE24) ont été conçus en tant que nanoparticles de auto-montage. La décision pour employer DITOX et PE24 était due au pouvoir de destruction extrême de ces substances du ribosome inactivant les protéines (RIPs), qui empêchent le facteur eucaryotique 2 (eEF-2) d'allongement qui empêche la synthèse des protéines de se produire en cellules, menant éventuel à leur destruction inévitable.

Bilan in vitro

Pour vérifier l'efficacité pour leur demande de règlement de nanoparticle, les chercheurs ont conduit in vitro et in vivo des études. Le travail in vitro impliqué la demande de règlement de quatre lignées cellulaires en trois dimensions différentes de sphéroïde de cellule souche du cancer du côlon (3D) qui ont été obtenues à partir des patients présentant le cancer colorectal.

Une fois que l'expression CXCR4 était confirmée dans chacune des quatre lignées cellulaires par amplification en chaîne par polymérase de transcriptase inverse (RT-PCR), la lignée cellulaire Da13, qui s'est avérée pour avoir l'association la plus élevée de CXCR4 et de son fonctionnement de cellule souche, a été choisi pour des études de prise et de cytotoxicité de nanoparticle.

L'intériorisation des nanoparticles a été réalisée en traitant la lignée cellulaire Da13 avec les nanoparticles basés sur toxine fluorescent marqués. Après demande de règlement, la microscopie confocale de laser a été employée pour évaluer la fluorescence intracellulaire des nanoparticles dans les cellules et pour confirmer le rôle de CXCR4 en négociant la prise des nanoparticles.

On a également observé la cytotoxicité des nanoparticles pour être spécifique aux lignées cellulaires+ CXCR4, éliminant de ce fait la cytotoxicité potentielle de ces agents aux cellules normales de côlon qui n'expriment pas ce récepteur.

Notamment, DITOX et des formulations du nanoparticle PE24 se sont avérés plus cytotoxiques par rapport à un agent chimiothérapeutique traditionnel. Cependant, à la fin des études in vitro, des nanoparticles de DITOX, qui désigné autrement sous le nom de T22-DITOX-H6, se sont avérés pour avoir une cytotoxicité plus élevée aux cellules+ CXCR4, qui ont abouti les chercheurs à sélecter cette formulation spécifique pour in vivo des expériences suivantes.

In vivo bilan

Une fois que la formulation de nanoparticle de DITOX était sélectée pour sa haute performance, spécificité et cytotoxicité sélectrice, un modèle de souris sphéroïde-dérivé par cellule souche de cancer a été employé pour évaluer sa tolérabilité et activité antitumorale in vivo.

La création de ce modèle de souris a été réalisée par l'implantation des cellules cultivées de Da13+ CXCR4 dans les souris. Une fois que les tumeurs atteignaient une taille mesurable, T22-DITOX-H6, ainsi qu'un contrôle positif d'un agent chimiothérapeutique courant, ont été administrés tous les deux jours.

Les chercheurs ont constaté que T22-DITOX-H6 a réalisé un niveau plus grand de rétrécissement de tumeur par rapport au contrôle positif vers la fin de l'étude. Supplémentaire, les études de toxicité sur le rein et le foie de toutes les souris ont confirmé la spécificité de T22-DITOXI-H6 seulement aux cellules tumorales qui étaient positives pour CXCR4.

Conclusion

En dépit du manque de travail fait sur la demande de règlement des cellules souche de cancer, il est clair de plusieurs des études de recherches que la présence fondamentale de ces populations cellulaires peut déterminer la récidive de cancer, même après que le traitement agressif a été complété.

Le travail ici explique la spécificité d'une formulation réservée à la protéine basée sur toxine de nanoparticle cette vise particulièrement la cellule souche+ du cancer colorectal CXCR4. Avec au moins 23 autres types de cancers humains qui sont associés à l'overexpression CXCR4, cette formulation de nanoparticle a le potentiel de changer la voie dont des cellules cancéreuses sont visées pour la prévention des rechutes à l'avenir.

Sources

Ayob, A.Z., et Ramasamy, T.S. (2018). Cellules souche de cancer en tant que gestionnaires principaux de progression tumorale. Tourillon de la Science biomédicale 25(20). DOI : 10.1186/s12929-018-0426-4.

Serna, N., Alamo, P., Ramesh, P., Vinokurova, D., Sanchez-Garcia, L., et autres (2020). Toxines de Nanostructured pour la destruction sélectrice des cellules souche résistant à la drogue de cancer colorectal+ de l'être humain CXCR4. Tourillon de la libération contrôlée 320 ; 96-104. DOI : 10.1016/j.jconrel.2020.01.019.

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Last Updated: Jun 17, 2020

Benedette Cuffari

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Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine; two nitrogen mustard alkylating agents that are used in anticancer therapy.

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