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Tossine di Nanostructured per la distruzione selettiva delle cellule staminali colorettali resistenti alla droga del cancro dell'essere umano CXCR4style+

Che cosa sono cellule staminali del cancro?

Una diagnosi iniziale del cancro è associata con un'più alta possibilità di sopravvivenza e perfino curability rispetto ai cancri che sono diagnosticati in fase più avanzata. Mentre questo può essere vero, tutto il cancro che è stato individuato e trattato stato ad una fase iniziale può ancora lasciare le celle residue che hanno il potenziale infine di tenere conto la ricorrenza del tumore.

cellule staminali del cancroCrediti di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

La prova crescente ha trovato che queste celle residue possono possedere i beni e le funzioni del tipo di gambo, che piombo i ricercatori denotare queste celle come cellule staminali di cancro.

La teoria della cellula staminale del cancro della progressione del cancro specifica che un tumore è un tessuto gerarchico organizzato in cui le cellule staminali del cancro esistono all'ordine superiore di questa gerarchia. Con i simili beni di differenziazione e di auto-rinnovo a quella che è trovato in cellule staminali normali, le cellule staminali di cancro sono capaci di differenziazione della maggior parte delle celle del tumore per avere abilità proliferative più basse.

Alcuni degli indicatori di superficie più notevoli trovati sulle cellule staminali di cancro comprendono CD133, CD44, CD90 e le celle laterali della popolazione; tuttavia, altri biomarcatori possono essere indicativi dei tipi specifici di cellule staminali del cancro, quale CXCR4 trovato sulle cellule staminali colorettali del cancro.  

A nanoparticelle basate a tossina mirate a contro le cellule staminali+ del cancro CXCR4

Rispetto alle droghe convenzionali della chemioterapia, le nanoparticelle offrono un maggior livello di risparmio di temi nella consegna della droga del carico utile alle cellule bersaglio. Ancora, le nanoparticelle sono associate con la distribuzione biologica limitata ai tessuti normali, quindi diminuenti l'avvenimento degli effetti secondari indesiderati che sono associati tipicamente con le droghe chemioterapeutiche tradizionali.

Oltre all'incapsulamento e/o a collegare degli agenti chemioterapeutici comuni con le nanoparticelle, molti ricercatori hanno potuti manipolare la consegna degli agenti altrimenti tossici con questa tecnologia.

A questo scopo, uno studio recente pubblicato nel giornale della versione controllata, un gruppo di ricercatori ha creato ad una droga basata a tossina novella di nanoparticella che specificamente è stata destinata per attaccare le cellule staminali colorettali del cancro con sovraespressione del ricevitore CXCR4 di chemokine.

Nel loro lavoro, il dominio catalitico di due tossine compreso la tossina di diptheria (DITOX) e l'esotossina di Pseudomonas aeruginosa (PE24) sono stati costruiti come nanoparticelle dimontaggio. La decisione per usare sia DITOX che PE24 era dovuto la mortalità estrema di queste sostanze al ribosoma che inattiva le proteine (RIPs), che inibiscono il fattore eucariotico 2 (eEF-2) dell'allungamento che impedisce la sintesi delle proteine l'avvenimento in celle, infine piombo alla loro distruzione inevitabile.

Valutazione in vitro

Per verificare l'efficacia a loro trattamento di nanoparticella, i ricercatori hanno condotto sia in vitro che in vivo studi. Il lavoro in vitro ha compreso il trattamento di quattro linee cellulari tridimensionali differenti della sferoide della cellula staminale del tumore del colon (3D) che sono state ottenute dai pazienti con cancro colorettale.

Una volta che l'espressione CXCR4 fosse confermata in tutte e quattro le linee cellulari con reazione a catena inversa della polimerasi di transcriptase (RT-PCR), la linea cellulare Da13, che è stata trovata per avere il più alta associazione di CXCR4 e della sua funzione della cellula staminale, è stato scelto per gli studi di assorbimento e di citotossicità di nanoparticella.

L'interiorizzazione delle nanoparticelle è stata raggiunta trattando la linea cellulare Da13 con alle le nanoparticelle basate a tossina fluorescente contrassegnate. A seguito del trattamento, la microscopia confocale del laser è stata utilizzata per valutare la fluorescenza intracellulare delle nanoparticelle all'interno delle celle e per confermare il ruolo di CXCR4 nella mediazione dell'assorbimento delle nanoparticelle.

La citotossicità delle nanoparticelle egualmente è stata osservata per essere specifica alle linee cellulari+ CXCR4, quindi eliminanti la citotossicità potenziale di questi agenti alle celle normali del colon che non esprimono questo ricevitore.

Considerevolmente, sia DITOX che formulazioni di nanoparticella PE24 sono stati trovati per essere più citotossici rispetto ad un agente chemioterapeutico tradizionale. Tuttavia, alla conclusione degli studi in vitro, le nanoparticelle di DITOX, che si riferiscono a altrimenti come T22-DITOX-H6, sono state trovate per avere un'più alta citotossicità alle celle+ CXCR4, che piombo i ricercatori selezionare questa formulazione specifica per in vivo gli esperimenti successivi.

In vivo valutazione

Una volta che la formulazione di nanoparticella di DITOX fosse selezionata per l'sue alta efficienza, specificità e citotossicità selettiva, un modello del mouse sferoide-derivato cellula staminale del cancro è stato usato per valutare la sue tollerabilità ed attività antitumorale in vivo.

La creazione di questo modello del mouse è stata raggiunta tramite l'impianto delle celle coltivate di Da13+ CXCR4 nei mouse. Una volta che i tumori raggiungessero una dimensione misurabile, T22-DITOX-H6 come pure un controllo positivo di un agente chemioterapeutico comune, sono stati amministrati ogni due giorni.

I ricercatori hanno trovato che T22-DITOX-H6 ha raggiunto un maggior livello di restringimento del tumore rispetto al controllo positivo per la fine dello studio. Ulteriormente, gli studi sulla tossicità sul rene ed il fegato di tutti i mouse hanno confermato la specificità di T22-DITOXI-H6 soltanto alle celle del tumore che erano positive per CXCR4.

Conclusione

Malgrado la mancanza di lavoro fatta sul trattamento delle cellule staminali di cancro, è chiaro da vari studi della ricerca che la presenza di fondo di queste popolazioni delle cellule può determinare la ricorrenza di cancro, anche dopo che il trattamento aggressivo è stato completato.

Il lavoro qui dimostra la specificità ad una di una formulazione solo proteina basata a tossina di nanoparticella quella specificamente mira alla cellula staminale+ colorettale del cancro CXCR4. Con almeno altri 23 tipi di cancri umani che sono associati con sovraespressione CXCR4, questa formulazione di nanoparticella ha il potenziale di cambiare il modo in cui le cellule tumorali sono mirate a per la prevenzione di ricaduta in futuro.

Sorgenti

Ayob, A.Z., & Ramasamy, T.S. (2018). Cellule staminali del Cancro come driver chiave della progressione del tumore. Giornale di scienza biomedica 25(20). DOI: 10.1186/s12929-018-0426-4.

Serna, N., Alamo, P., Ramesh, P., Vinokurova, D., Sanchez-Garcia, L., et al. (2020). Tossine di Nanostructured per la distruzione selettiva delle cellule staminali colorettali resistenti alla droga+ del cancro dell'essere umano CXCR4. Giornale della versione controllata 320; 96-104. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.01.019.

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Last Updated: Jun 17, 2020

Benedette Cuffari

Written by

Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine; two nitrogen mustard alkylating agents that are used in anticancer therapy.

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