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Toxinas de Nanostructured para a destruição selectiva de células estaminais colorectal resistentes aos medicamentos do cancro do ser humano CXCR4style+

Que são células estaminais do cancro?

Um diagnóstico adiantado do cancro é associado com uma possibilidade de sobrevivência mais alta e mesmo de curability em relação aos cancros que são diagnosticados ulteriormente. Quando isto puder ser verdadeiro, todo o cancro que for detectado e tratado em uma fase inicial pode ainda deixar as pilhas residuais que têm o potencial permitir finalmente o retorno do tumor.

células estaminais do cancroCréditos de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

A evidência crescente encontrou que estas pilhas residuais podem possuir haste-como propriedades e funções, que conduziu pesquisadores denotar estas pilhas como células estaminais de cancro.

A teoria da célula estaminal do cancro da progressão do cancro indica que um tumor é um tecido hieràrquica organizado em que as células estaminais do cancro existem no grau superior desta hierarquia. Com propriedades similares da auto-renovação e da diferenciação àquela que é encontrado em células estaminais normais, as células estaminais de cancro são capazes de diferenciar a maioria de pilhas do tumor para ter umas mais baixas capacidades proliferative.

Alguns dos marcadores de superfície os mais notáveis encontrados em células estaminais de cancro incluem CD133, CD44, CD90 e pilhas laterais da população; contudo, outros biomarkers podem ser indicativos de tipos específicos de células estaminais do cancro, tais como CXCR4 encontrado em células estaminais colorectal do cancro.  

Nanoparticles toxina-baseados visados contra células estaminais+ do cancro CXCR4

Em relação às drogas convencionais da quimioterapia, os nanoparticles oferecem um nível de eficiência maior na entrega da droga da carga útil às pilhas de alvo. Além disso, os nanoparticles são associados com o biodistribution limitado aos tecidos normais, reduzindo desse modo a ocorrência dos efeitos secundários indesejáveis que são associados tipicamente com as drogas quimioterapêuticas tradicionais.

Além do que encapsular e/ou ligar agentes quimioterapêuticos comuns com os nanoparticles, muitos pesquisadores puderam manipular a entrega de agentes de outra maneira tóxicos com esta tecnologia.

Com tal fim, um estudo recente publicado no jornal de liberação controlada, um grupo de pesquisadores criou uma droga toxina-baseada nova do nanoparticle que fosse projectada especificamente atacar células estaminais colorectal do cancro com overexpression do receptor CXCR4 do chemokine.

Em seu trabalho, no domínio catalítico de duas toxinas que incluem a toxina do diptheria (DITOX) e nos pseudomonas - a exotoxina do aeruginosa (PE24) foi projectada como nanoparticles demontagem. A decisão para usar DITOX e PE24 era devido à mortalidade extrema destas substâncias ao ribosome que neutraliza as proteínas (RIPs), que inibem o factor eucariótica 2 do alongamento (eEF-2) que impede que a síntese da proteína ocorra nas pilhas, conduzindo finalmente a sua destruição inevitável.

In vitro avaliação

Para testar a eficácia para seu tratamento do nanoparticle, os pesquisadores conduziram in vitro e in vivo estudos. In vitro o trabalho envolveu o tratamento de quatro linha celular tridimensionais diferentes do esferóide da célula estaminal do cancro do cólon (3D) que foram obtidas dos pacientes com cancro colorectal.

Uma vez que a expressão CXCR4 foi confirmada em todas as quatro linha celular com a reacção em cadeia reversa da polimerase do transcriptase (RT-PCR), a linha celular Da13, que foi encontrada para ter a associação a mais alta de CXCR4 e de sua função da célula estaminal, foi escolhido para estudos da tomada e da citotoxidade do nanoparticle.

A internalização dos nanoparticles foi conseguida tratando a linha celular Da13 com os nanoparticles toxina-baseados fluorescente etiquetados. Depois do tratamento, a microscopia confocal do laser foi usada para avaliar a fluorescência intracelular dos nanoparticles dentro das pilhas e para confirmar o papel de CXCR4 em negociar a tomada dos nanoparticles.

A citotoxidade dos nanoparticles foi observada igualmente para ser específica às linha celular+ CXCR4, eliminando desse modo a citotoxidade potencial destes agentes às pilhas normais dos dois pontos que não expressam este receptor.

Notàvel, DITOX e formulações do nanoparticle PE24 foram encontrados para ser mais citotóxicos em relação a um agente quimioterapêutico tradicional. Contudo, no fim in vitro dos estudos, os nanoparticles de DITOX, que são referidos de outra maneira como T22-DITOX-H6, foram encontrados para ter uma citotoxidade mais alta às pilhas+ CXCR4, que conduziram os pesquisadores seleccionar in vivo esta formulação específica para experiências subseqüentes.

In vivo avaliação

Uma vez que a formulação do nanoparticle de DITOX foi seleccionada para suas eficiência elevada, especificidade e citotoxidade selectiva, um modelo esferóide-derivado célula estaminal do rato do cancro foi usado para avaliar in vivo suas tolerabilidade e actividade antitumorosa.

A criação deste modelo do rato foi conseguida pela implantação de pilhas cultivadas de Da13+ CXCR4 nos ratos. Uma vez que os tumores alcançaram um tamanho mensurável, T22-DITOX-H6, assim como um controle positivo de um agente quimioterapêutico comum, foram administrados cada dois dias.

Os pesquisadores encontraram que T22-DITOX-H6 conseguiu um nível maior de encolhimento do tumor em relação ao controle positivo para o fim do estudo. Adicionalmente, os estudos de toxicidade no rim e o fígado de todos os ratos confirmaram a especificidade de T22-DITOXI-H6 somente às pilhas do tumor que eram positivas para CXCR4.

Conclusão

Apesar da falta do trabalho feita no tratamento de células estaminais de cancro, é claro de diversos estudos da pesquisa que a presença subjacente destas populações da pilha pode determinar o retorno do cancro, mesmo depois que o tratamento agressivo foi terminado.

O trabalho aqui demonstra a especificidade de uma formulação toxina-baseada do nanoparticle da proteína-somente essa visa especificamente a célula estaminal+ colorectal do cancro CXCR4. Com pelo menos outros 23 tipos de cancros humanos que são associados com o overexpression CXCR4, esta formulação do nanoparticle tem o potencial mudar a maneira em que as células cancerosas são visadas para têm uma recaída a prevenção no futuro.

Fontes

Ayob, A.Z., & Ramasamy, T.S. (2018). Células estaminais do cancro como os motoristas chaves da progressão do tumor. Jornal da ciência biomedicável 25(20). DOI: 10.1186/s12929-018-0426-4.

Serna, N., Alamo, P., Ramesh, P., Vinokurova, D., Sánchez-García, L., e outros (2020). Toxinas de Nanostructured para a destruição selectiva de células estaminais colorectal resistentes aos medicamentos+ do cancro do ser humano CXCR4. Jornal da liberação controlada 320; 96-104. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.01.019.

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Last Updated: Jun 17, 2020

Benedette Cuffari

Written by

Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine; two nitrogen mustard alkylating agents that are used in anticancer therapy.

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