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Toxinas de Nanostructured para la destrucción selectiva de las células madres colorrectales drogorresistentes del cáncer del ser humano CXCR4style+

¿Cuáles son células madres del cáncer?

Una diagnosis temprana del cáncer se asocia a una posibilidad de supervivencia e incluso a un curability más altos con respecto a los cánceres que se diagnostican ulteriormente. Mientras que esto puede ser verdad, cualquier cáncer que se haya descubierto y se ha tratado en un primero tiempo puede todavía salir de las células residuales que tienen el potencial de tener en cuenta final la repetición del tumor.

células madres del cáncerHaber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Las pruebas cada vez mayor han encontrado que estas células residuales pueden poseer vástago-como propiedades y funciones, que ha llevado a investigadores a denotar estas células como células madres de cáncer.

La teoría de la célula madre del cáncer de la progresión del cáncer declara que un tumor es un tejido jerárquico ordenado en el cual las células madres del cáncer existen en el grado superior de esta jerarquía. Con las propiedades similares de la uno mismo-renovación y de la diferenciación al que se encuentre en células madres normales, las células madres de cáncer son capaces de distinguir a la mayoría de células del tumor para tener capacidades proliferativas más inferiores.

Algunos de los marcadores superficiales más notables encontrados en las células madres de cáncer incluyen CD133, CD44, CD90 y las células laterales de la población; sin embargo, otros biomarkers pueden ser indicativos de tipos específicos de células madres del cáncer, tales como CXCR4 encontrado en las células madres colorrectales del cáncer.  

Nanoparticles toxina-basados apuntados contra las células madres+ del cáncer CXCR4

Con respecto a las drogas convencionales de la quimioterapia, los nanoparticles ofrecen un mayor nivel de eficiencia en el lanzamiento de la droga de la carga útil a las células de objetivo. Además, los nanoparticles se asocian al biodistribution limitado a los tejidos normales, de tal modo reduciendo el acontecimiento de los efectos secundarios indeseados que se asocian típicamente a las drogas quimioterapéuticas tradicionales.

Además de encapsular y/o de conectar agentes quimioterapéuticos comunes a los nanoparticles, muchos investigadores han podido manipular el lanzamiento de agentes de otra manera tóxicos con esta tecnología.

Con este fin, un estudio reciente publicado en el gorrón de la baja controlada, un grupo de investigadores creó una droga toxina-basada nueva del nanoparticle que fue diseñada específicamente para atacar a las células madres colorrectales del cáncer con el énfasis excesivo del receptor CXCR4 del chemokine.

En su trabajo, el dominio catalítico de dos toxinas incluyendo la toxina del diptheria (DITOX) y la exotoxina de la Pseudomonas aeruginosa (PE24) fueron dirigidos como nanoparticles de uno mismo-montaje. La decisión para utilizar DITOX y PE24 era debido a la mortalidad extrema de estas substancias al ribosoma que desactivaba las proteínas (RIPs), que inhiben el factor eucariótico 2 (eEF-2) de la elongación que evita que la síntesis de la proteína ocurra en las células, llevando final a su destrucción inevitable.

Evaluación in vitro

Para probar la eficacia para su tratamiento del nanoparticle, los investigadores conducto in vitro y in vivo los estudios. El trabajo in vitro implicó el tratamiento de cuatro diversas variedades de células tridimensionales del esferoide de la célula madre del cáncer de colon (3D) que fueron obtenidas de pacientes con el cáncer colorrectal.

Una vez que la expresión CXCR4 fue confirmada en las cuatro variedades de células con la reacción en cadena reversa de polimerasa del transcriptase (RT-PCR), la variedad de células Da13, que fue encontrada para tener la asociación más alta de CXCR4 y de su función de la célula madre, fue elegido para los estudios de la absorción y de la citotoxicidad del nanoparticle.

La internalización de los nanoparticles fue lograda tratando la variedad de células Da13 con los nanoparticles toxina-basados fluorescente etiqueta. Después del tratamiento, la microscopia confocal del laser fue utilizada para fijar la fluorescencia intracelular de los nanoparticles dentro de las células y para confirmar el papel de CXCR4 en la mediación de la absorción de los nanoparticles.

La citotoxicidad de los nanoparticles también fue observada para ser específica a las variedades de células+ CXCR4, de tal modo eliminando la citotoxicidad potencial de estos agentes a las células normales del colon que no expresan este receptor.

Notablemente, DITOX y las formulaciones del nanoparticle PE24 fueron encontrados para ser más citotóxicos con respecto a un agente quimioterapéutico tradicional. Sin embargo, en el final de los estudios ines vitro, los nanoparticles de DITOX, que se refieren de otra manera como T22-DITOX-H6, fueron encontrados para tener una citotoxicidad más alta a las células+ CXCR4, que llevaron a los investigadores a seleccionar esta formulación específica para in vivo los experimentos subsiguientes.

In vivo evaluación

Una vez que la formulación del nanoparticle de DITOX fue seleccionada para su eficacia alta, especificidad y citotoxicidad selectiva, un modelo esferoide-derivado célula madre del ratón del cáncer fue utilizado para fijar su tolerabilidad y actividad antitumores in vivo.

La creación de este modelo del ratón fue lograda por la implantación de las células cultivadas de Da13+ CXCR4 en los ratones. Una vez que los tumores alcanzaron una talla mensurable, T22-DITOX-H6, así como un mando positivo de un agente quimioterapéutico común, fueron administrados cada dos días.

Los investigadores encontraron que T22-DITOX-H6 logró un mayor nivel de contracción del tumor con respecto al mando positivo para el final del estudio. Además, los estudios de toxicidad en el riñón y el hígado de todos los ratones confirmaron la especificidad de T22-DITOXI-H6 solamente a las células del tumor que eran positivas para CXCR4.

Conclusión

A pesar de la falta de trabajo hecha en el tratamiento de las células madres de cáncer, está sin obstrucción de varios los estudios de la investigación que la presencia subyacente de estas poblaciones de la célula puede determinar la repetición del cáncer, incluso después se ha terminado el tratamiento agresivo.

El trabajo aquí demuestra la especificidad de una formulación toxina-basada del nanoparticle de la proteína-solamente esa apunta específicamente a la célula madre+ colorrectal del cáncer CXCR4. Con por lo menos 23 otros tipos de cánceres humanos que se asocien al énfasis excesivo CXCR4, esta formulación del nanoparticle tiene el potencial de cambiar la manera de la cual apuntan a las células cancerosas para la prevención de la recaída en el futuro.

Fuentes

Ayob, A.Z., y Ramasamy, T.S. (2018). Células madres del cáncer como impulsores dominantes de la progresión del tumor. Gorrón de la ciencia biomédica 25(20). DOI: 10.1186/s12929-018-0426-4.

Serna, N., Álamo, P., Ramesh, P., Vinokurova, D., Sánchez-García, L., y otros (2020). Toxinas de Nanostructured para la destrucción selectiva de las células madres colorrectales drogorresistentes+ del cáncer del ser humano CXCR4. Gorrón de la baja controlada 320; 96-104. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.01.019.

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Last Updated: Jun 17, 2020

Benedette Cuffari

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Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine; two nitrogen mustard alkylating agents that are used in anticancer therapy.

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