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Tensión, agotamiento del glicógeno y vida útil oxidativos

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El glicógeno se ha conectado a los procesos diversos, el más reciente cuyo es su papel en la progresión y el envejecimiento de la enfermedad. Los estudios en los elegans de Caenorhabditis han revelado que el alto azúcar adieta que median la acumulación de glicógeno, da lugar a dos efectos en conflicto.

Tornillo sin fin de los elegans de Caenorhabditis. Haber de imagen: royaltystockphoto.com/Shutterstock
Tornillo sin fin de los elegans de Caenorhabditis. Haber de imagen: royaltystockphoto.com/Shutterstock

El primer es la resistencia a los oxidantes, que se saben para dañar las células y para acelerar el proceso del envejecimiento. Paradójico, el segundo efecto es una vida útil disminuida. Mecánico, el glicógeno reduce la forma activa del glutatión antioxidante e influencia la actividad de la enzima AMPK. AMPK es el 5' cinasa de proteína Amperio-activada, y una enzima principal en homeostasis de regulación de la energía. Como tal, coordina caminos metabólicos numerosos y equilibra demanda energética con el abastecimiento nutritivo. En elegans de la C., el agotamiento de almacenes del glicógeno aumenta la vida útil del organismo y elimina los efectos de la toxicidad de la glucosa.

En fijar terapéutico entonces, el agotamiento del glicógeno aumentando niveles celulares de oxidantes puede producir efectos beneficiosos en pacientes hyperglycemic y ésos con las enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glicógeno. El glicógeno, por lo tanto, es más que una macromolécula nutritiva del almacenamiento; es un regulador dominante del metabolismo y del envejecimiento.

Elegans de Caenorhabditis (elegans de la C.) en una alta dieta del azúcar

El efecto de una alta dieta del azúcar en los elegans de Caenorhabditis (elegans de la C.) es comparable a otros animales; los nematodos pueden aumentar sus almacenes (TG) del triglicérido y del glicógeno. Pruebas más futuras de corroboración de los cambios en su metabolismo vienen de los estudios del transcriptome en los cuales los genes para el TG y la síntesis del aminoácido hacia arriba-se regulan, mientras que los de oponer reacciones catabólicas hacia abajo-se regulan.

Cuando los genes para la síntesis del ácido (FA) graso se suprimen, los elegans de la C. demuestran toxicidad de la glucosa y en la deposición gorda creciente experiencia de los tornillos sin fin del nematodo del mutante del ‐ 1 de los sams (donde la síntesis del FA hyperactivated) que protege contra toxicidad de la glucosa.

Interesante, la baja del synthase del glicógeno no afecta a la vida útil, indicando que el almacenamiento del glicógeno no está requerido para proteger contra exceso de la admisión de la glucosa.

La tensión oxidativa suave aumenta vida útil y salud de los elegans de la C.

Según lo declarado, una concentración crítica de especie reactiva del oxígeno (ROS) puede ser beneficiosa. Esto es determinado verdad del ROS asociado no azúcar', por ejemplo el ROS ejercicio-inducido. El ejercicio estimula las enzimas que abordan el efecto de la tensión oxidativa, mientras que la suplementación con los antioxidantes puede minar este efecto.

el ROS Hiperglucemia-inducido, por el contrario, hacia abajo-regula las enzimas responsables de la protección contra daño oxidativo, a saber CÉSPED y peroxidasa del glutatión (GPx). Estos efectos distinguen sin obstrucción entre el contexto en el cual el ROS se induce en su capacidad de causar la ventaja o la toxicidad al animal.

En elegans de la C. la correlación entre la tensión oxidativa y la vida útil creciente se ha observado. Esto se ha demostrado en los estudios que muestran directamente cómo la exposición de bajo nivel a los oxidantes aumenta vida útil, mientras que el ROS intracelular creciente produce un efecto antienvejecedor.

Semejantemente, la hacia arriba-regla del ROS (según lo causado por el metabolismo empeorado de la glucosa) también reduce el envejecimiento. El efecto opuesto - la exposición a los antioxidantes, no podidos para aumentar la vida útil de los elegans de la C. Junto, estas observaciones indican que un bajo del ROS es beneficioso a los animales, aumentando vida útil con efectos antienvejecedores.

No obstante estos estudios han determinado un eslabón correlativo sin obstrucción, un mecanismo causativo unificado deben todavía ser determinados. Esto es determinado verdad pues los caminos múltiples son activados por el ROS para aumentar longevidad.

En tornillos sin fin, las altas dietas de la glucosa en tornillos sin fin viejos aumentan el ROS, intrigantamente así como una ausencia de genes oxidativos de la reacción de la tensión. Además, la exposición prolongada al azúcar disminuye niveles del ‐ antioxidante 3, una del CÉSPED de la enzima de las enzimas más importantes de la desintoxicación del ROS. Esto sugiere que el efecto de la alta glucosa no cause la tensión oxidativa inmediata, en vez de la admisión de la glucosa dando por resultado la tensión reductor inicial.

Según lo discutido anterior, esto es qué distingue el ROS hiperglucemia-inducido de otras formas (es decir ejercicio-inducido) ROS.

A pesar de la disminución de SOD-3, los nematodos son más resistentes a los oxidantes; este efecto no-congruente se puede explicar por un mecanismo que sea independiente del camino oxidativo de la tensión, en vez de la determinación por fundente metabólico alterado. la inhibición de la deshidrogenasa de glyceraldehyde-3-phosphate (GAPDH), que da lugar a la diversión al camino del pentaphosphate (PPP) y lejos de glicolisis para generar el fosfato del dinucleótido de adenina de niconamida (NADPH). NADPH se utiliza para reducir la forma oxidada del glutatión (GSH) a su forma reducida GSH. El GSH resultante entonces neutraliza el ROS'.

Esta mayor capacidad de proteger contra el efecto dañino de oxidantes sobre una dieta hyperglycemic, sin embargo, no traduce a una vida útil más larga. En respuesta a una dieta azúcar-rica, la resistencia oxidativa de la tensión es relacionada en la reducción glicógeno-mediada del disulfuro del glutatión (GSSG).

Las pruebas que soportan la noción que la resistencia oxidativa no da lugar a vida útil creciente se derivan de los estudios que demuestran esa supresión de la producción de las disminuciones NADPH del ‐ 1 (la enzima del gspd que cataliza el paso régimen-limitador del camino del fosfato de la pentosa o del PPP), que entonces baja la conversión de la glucosa al FA.

Extensión de la vida útil vía la reducción glicógeno-mediada del glutatión

Los oxidantes pueden invertir el efecto de la toxicidad de la glucosa. Un ejemplo de un oxidante tan efectivo es la diamida que oxida GSH o el acetaminophen, que agotan posteriormente su concentración. Hay un lazo recíproco entre los oxidantes y exceso de la admisión de la glucosa; el tratamiento con una alta concentración de la diamida se puede rescatar por la alta admisión de la glucosa. Estos efectos sugieren que la oxidación de GSH (mediada por los oxidantes) represente la acción que determina vida útil creciente.

Los efectos rio abajo de la oxidación de GSH están como sigue; las células reorientan la glucosa del camino glicolítico en el PPP para producir NADPH. El cambio de dirección del fosfato de la glucosa 6 (‐ del ‐ de G 6 P) en el PPP previene fundente metabólico adicional con la glicolisis, que disminuye posteriormente la índice+ de NADH/NAD. Esto aumenta la demanda celular para G-6-P, y resolver esto, la célula induce glycogenolysis.

Glycogenolysis es efectivo el contrario de la síntesis del glicógeno, analizando almacenes existentes del glicógeno para rendir los intermedios de la glicolisis - es decir G-6-P. Esto agota posteriormente almacenes del glicógeno y la célula allí incorpora una alta índice de GSH/GSSG. Esto, por lo tanto, da lugar al barrido del ROS. Por lo tanto, aplicando pequeñas cantidades de oxidantes, los almacenes del glicógeno se pueden drenar con el camino del PPP. La vida útil, entonces, se conecta al agotamiento del glicógeno salvado.

¿Cuál es el papel de la cinasa de proteína Amperio-activada (AMPK)?

se mira como el regulador principal del metabolismo y se regula la cinasa de proteína Amperio-activada (AMPK) de una manera altamente compleja. Para resumir ampliamente, cuando la célula está bajo tensión metabólica, la disponibilidad reducida de la energía es indicada por una alta índice de AMP/ATP.

El amperio ata la subunidad del ‐ del γ de AMPK heterotrimeric y allosterically asciende la fosforilación de la subunidad del ‐ del α. El efecto opuesto es sacado por el ATP. Esta forma phosphorylated de AMPK inhibe las reacciones celulares ATP-exigentes (es decir reacciones biosintéticas, reacciones anabólicas) y estimula la producción del ATP.

La subunidad del ‐ del β de AMPK contiene un dominio obligatorio del ‐ del glicógeno (GBD), que, cuando está encuadernado por el glicógeno, inhibe la actividad de AMPK purificado. Esto es pensada para presentarse por el estímulo del movimiento de AMPK cerca del GS, que es entonces phosphorylated e inhibido.

El efecto de la inhibición mediada glicógeno de AMPK es asegurarse de que AMPK, que es responsable de reacciones biosintéticas, sigue siendo inactivo cuando están ocurriendo las reacciones catabólicas (es decir avería del glicógeno) para ofrecer la glucosa para el ATP. Eventual, la avería del glicógeno ofrece suficiente generación del ATP para activar el AMPK.

La idea que el alto glicógeno cause una vida útil disminuida vía mecanismos de AMPK necesita la clarificación adicional. Esto es porque los animales del ‐ 2 de la DAF, que salvan más glicógeno, aparecen tener una enzima activa de AMPK, solamente más largo vivo.

Potencial terapéutico

El daño sacado por exceso de la admisión del azúcar en adultos puede ser atenuado suprimiendo la acumulación del glicógeno - si a través de synthase de inhibición del glicógeno o ascendiendo el agotamiento del glicógeno con los oxidantes. De hecho, el efecto de la tensión oxidativa suave ejercicio-inducida tiene un efecto beneficioso bastante que los antioxidantes extolled.

Los almacenes grandes del glicógeno habilitan la reducción del invasión de GSSG, y por lo tanto, tolerancia rápida del ROS en respuesta a los oxidantes. Por lo tanto, el tratamiento con los oxidantes habilitará el agotamiento de los almacenes del glicógeno con la activación del camino del PPP y rescatar la inhibición de AMPK para restablecer colectivamente longevidad en animales con el alto azúcar adieta.

El agotamiento del glicógeno está con terapia del oxidante es contratirante-intuitivo, con todo este artículo ha explicado cómo puede atenuar los efectos de la hiperglucemia. Evidentemente, los oxidantes son dañinos; cuando son incontrolados, causan la oxidación de la proteína y del lípido, el daño de la DNA y potencialmente la muerte celular.

Los niveles bajos entonces serían terapéutico viables, habilitando el alcance dirigido de GSH. La ida y vuelta acompasada de G-6-P en el PPP reduce el índice de glicolisis y de otros caminos para disminuir el NADH, reduce los productos finales del glycation y la activación de los caminos inflamatorios que preceden el envejecimiento y la enfermedad.

Efectos más a largo plazo ocurren como resultado de disminuir AMPK reactivo, no-phosphorylated, que ascenderá el asiento de la glucosa en las células y el catabolismo de FAs que disminuirían eventual hiperglucemia e hiperlipidemia.

Conclusiones

El consumo excesivo del azúcar se sabe para acelerar el revelado no sólo de un alcance de enfermedades humanas. Más recientemente, los estudios en los animales modelo tales como elegans de la C. han revelado que es una causa del envejecimiento acelerado.

Exceso de la glucosa se salva predominante como el glicógeno a corto plazo o lípidos a largo plazo; la contribución de estes último a la enfermedad bien-se entiende, pero el impacto del glicógeno salvado se ha ignorado en gran parte.

Las conclusión recientes han mostrado que la acumulación del glicógeno en elegans de la C. como resultado del alto azúcar adieta, dan lugar a AMPK secuestrado y a vida útil disminuida.

El glicógeno acumulado en una alta dieta del azúcar aparece ofrecer los medios para la reducción del glutatión, y por lo tanto protege nematodos contra la tensión oxidativa. Sin embargo, exceso del glicógeno acorta la vida útil del nematodo. Esto es porque el glicógeno previene la tiol-oxidación que interfiere con la transmisión de señales redox-sensible del tiol; es el no la alta índice de GSH/GSSG o ROS inferior, sino la transmisión de señales bastante endógena del glicógeno que reduce vida útil.

En conclusión, el agotamiento del glicógeno vía los oxidantes ocurre vía el camino del PPP/GSH, por lo tanto previniendo vida-disminuyendo efectos para ocurrir.

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Last Updated: Aug 30, 2019

Hidaya Aliouche

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Hidaya Aliouche

Hidaya is a science communications enthusiast who has recently graduated and is embarking on a career in the science and medical copywriting. She has a B.Sc. in Biochemistry from The University of Manchester. She is passionate about writing and is particularly interested in microbiology, immunology, and biochemistry.

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