P53 et fibroblastes Cancer-Associés

les fibroblastes Cancer-associés (CAFs) sont une composante importante de la stroma de cancer. Les CAF améliorent les caractéristiques malignes des cellules cancéreuses avoisinantes, augmentant la probabilité de la métastase.

P53 est une protéine qui montre des actions suppressives de tumeur. Il est réputé que les mutations dans P53 puissent mener au cancer, mais il devient maintenant également apparent que l'altération dans P53 peut mener à la formation des CAF.

Crédit d'image : Caleb adoptif/Shuttterstock

Le rôle des fibroblastes cancer-associés dans le cancer

Les études récentes proposent que les CAF contribuent à la prolifération, à l'invasion, et à la métastase de tumeur. Ceci est réalisé par la sécrétion des facteurs de croissance variés (GFs), des cytokines, et des chémokines, ainsi que par la dégradation (ECM) de protéine de matrice extracellulaire.

Les cellules cancéreuses qui ont été cultivées avec des CAF vers le bas-avaient réglé l'expression d'E-cadhérine comparée aux cellules cancéreuses qui ont été cultivées avec les fibroblastes normaux. Car l'E-cadhérine est une molécule d'adhésion épithéliale, cette modification permet les cellules cancéreuses cultivées avec le CAF pour émigrer plus facilement, contribuant à la métastase.

Les CAF expriment des métalloprotéinases de modification (MMPs), comme MMP-2 et MMP-9. Ces MMPs dégradent le collagène et le laminin, qui entraîne par la suite la perte de la membrane basale. Ceci contribue à la prolifération et à l'invasion de cellule cancéreuse.

L'angiogenèse est nécessaire pour l'accroissement des tumeurs malignes. Les CAF relâchent GFs varié et cytokines pour induire l'angiogenèse. Ceux-ci comprennent le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de croissance plaquette-dérivé (PDGF), le facteur cellule-dérivé par stromal 1 (SDF-1), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), et l'interleukine 6 (IL-6).

Origines de fibroblaste cancer-associé

Les études antérieures ont rapporté que beaucoup de différentes cellules pourraient être l'origine des CAF. Les fibroblastes résidents de tissu, os moelle-ont dérivé les cellules souche mésenchymateuses, et les cellules souche hématopoïétiques sont des exemples des prédécesseurs possibles des CAF. Ceci rend des CAF hétérogènes.

La conversion des CAF des fibroblastes normaux peut se produire de plusieurs manières. Une méthode fait participer des cellules cancéreuses reprogrammant les fibroblastes résidents de tissu pour devenir des CAF, utilisant de petites molécules d'ARN de non-codage connues sous le nom de microRNAs ou miRNA (tel que miR-31 et miR-214).

Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) introduisent également la conversion des fibroblastes dans des myofibroblasts hautement de migration par l'intermédiaire de l'accumulation du facteur hypoxie-inductible de transcription de factor-1α (HIF-1α) et de la chémokine CXCL12.

En conclusion, les cellules souche mésenchymateuses moelle-dérivées par os (Nomenclature-GCS) peuvent modifier l'accroissement de transformation sécrété factor-β1 (TGF-β1), qui introduit la formation des CAF des fibroblastes.

Les cellules souche hématopoïétiques (HSCs) différencient normalement dans plusieurs types de cellules de la lignée myéloïde et lymphoïde, y compris des monocytes, des globules rouges, des neutrophiles, des cellules tueuses naturelles, et des cellules de plasma. Le changement de facteurs de différenciation peut faire différencier HSCs dans des CAF au lieu des cellules dérivées par HSC normales.

P53 et rétablissement cancer-associé de fibroblaste

P53 est un suppresseur de tumeur qui bloque la prolifération cellulaire en entraînant la transcription des gènes inhibiteurs d'accroissement (par exemple p21), mais elle peut également étiqueter une cellule pour l'apoptose en cas des dégâts excessifs d'ADN en entraînant la transcription des gènes de pro-apoptotique (par exemple Bax, du puma, Noxa).

Les études antérieures ont découvert que l'expression et l'activité de p53 sont diminuées dans les CAF. La perte de p53 permet aux fibroblastes de surmonter la sénescence, améliore l'expression des effecteurs de CAF, et introduit l'extension de stromal et de cellule cancéreuse. Ces modifications prouvent que p53 agit de se protéger contre la formation des CAF.

Plus de recherche récente a découvert que la conversion des fibroblastes normaux dans des CAF comporte le changement de p53 des actions tumeur-suppressives aux actions tumeur-de support. Les objectifs de transcription du CAF p53 sont changés ainsi ce devient un régulateur positif des gènes et des protéines de cancer-introduction.

Les upregulates de CAF p53 également comporte impliqué dans le transfert et l'invasion de cellule tumorale. C'est une découverte intéressante car il soulève la possibilité que la progression tumorale peut concerner la conversion du rôle du gène p53.  

CAF comme éléments clé des malignités

En conclusion, les CAF sont un élément clé de quelques cancers. Leur activité introduit la prolifération, l'invasion, et la métastase des tumeurs. Des CAF peuvent être formés de plusieurs manières, qui effectue les rechercher une tâche difficile. P53 agit normalement de garder contre la formation de cancer, mais il peut être réprimé ou converti pour exécuter les actions de support de tumeur qui peuvent faciliter la formation des CAF.

Acquérir plus de connaissance au sujet du rôle et de la formation des CAF (mais également sur les détails de la façon dont p53 contribue à la formation de CAF) fournira assurément une meilleure compréhension de formation et d'étape progressive de tumeur. Cette information a pu tenir compte d'une meilleure demande de règlement des tumeurs à l'avenir.

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Last Updated: Jun 25, 2019

Written by

Samuel Mckenzie

Sam graduated from the University of Manchester with a B.Sc. (Hons) in Biomedical Sciences. He has experience in a wide range of life science topics, including; Biochemistry, Molecular Biology, Anatomy and Physiology, Developmental Biology, Cell Biology, Immunology, Neurology  and  Genetics.

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