P53 e fibroblasti Cancro-Associati

i fibroblasti Cancro-associati (CAFs) sono una componente importante dello stroma del cancro. I CAM migliorano le funzionalità maligne delle cellule tumorali vicine, aumentanti la probabilità della metastasi.

P53 è una proteina che esibisce gli atti soppressivi del tumore. È ben noto che le mutazioni in P53 possono piombo a cancro, ma ora egualmente sta diventando evidente che le alterazioni in P53 possono piombo alla formazione di CAM.

Credito di immagine: Caleb adottivo/Shuttterstock

Il ruolo dei fibroblasti Cancro-associati nel cancro

Gli studi recenti suggeriscono che i CAM contribuiscano a proliferazione, all'invasione ed alla metastasi del tumore. Ciò è raggiunta con la secrezione di vari fattori di crescita (GFs), citochine e chemokines come pure con degradazione extracellulare (ECM) della proteina della matrice.

Le cellule tumorali che sono state coltivate con i CAM giù-avevano regolamentato l'espressione di E-cadherin confrontata alle cellule tumorali che sono state coltivate con i fibroblasti normali. Poichè E-cadherin è una molecola epiteliale di aderenza, questo cambiamento permette le cellule tumorali coltivate con CAF per migrare più facilmente, contribuendo alla metastasi.

I CAM esprimono le proteinasi metalliche della matrice (MMPs), quali MMP-2 e MMP-9. Questo MMPs degrada il collageno e il laminin, che successivamente causa il guasto alla membrana basale. Ciò contribuisce a proliferazione ed all'invasione di cellula tumorale.

L'angiogenesi è necessaria per la crescita dei tumori maligni. I CAM rilasciano vari GFs e citochine per indurre l'angiogenesi. Questi includono il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il fattore di crescita piastrina-derivato (PDGF), il fattore cella-derivato stromal 1 (SDF-1), il fattore di crescita del fibroblasto (FGF) e interleukin-6 (IL-6).

Origini del fibroblasto Cancro-associato

Gli studi passati hanno riferito che molte celle differenti potrebbero essere l'origine dei CAM. I fibroblasti residenti del tessuto, osso midollo-hanno derivato le cellule staminali mesenchymal e le cellule staminali ematopoietiche sono esempi dei predecessori possibili dei CAM. Ciò rende i CAM eterogenei.

La conversione dei CAM dai fibroblasti normali può accadere in molti modi. Un metodo fa partecipare le cellule tumorali che riprogrammano i fibroblasti residenti del tessuto per trasformarsi nei CAM, facendo uso di piccole molecole del RNA di non codifica conosciute come i microRNAs o i miRNAs (quali miR-31 e miR-214).

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) egualmente promuovono la conversione dei fibroblasti nei myofibroblasts altamente di migrazione via la capitalizzazione del fattore di trascrizione ipossia-viscoelastico di factor-1α (HIF-1α) e del chemokine CXCL12.

Per concludere, le cellule staminali mesenchymal midollo-derivate osso (BM-MSCs) possono alterare la crescita di trasformazione secernuta factor-β1 (TGF-β1), che promuove la formazione di CAM dai fibroblasti.

Le cellule staminali ematopoietiche (HSCs) si differenziano normalmente in parecchi tipi delle cellule dallo stirpe mieloide e linfoide, compreso i monociti, gli eritrociti, i neutrofili, le celle di uccisore naturali e le celle di plasma. L'alterazione dei fattori di differenziazione può indurre HSCs a differenziarsi nei CAM invece delle celle derivate HSC normali.

P53 e generazione Cancro-associata del fibroblasto

P53 è un soppressore del tumore che blocca la proliferazione delle cellule causando la trascrizione dei geni inibitori della crescita (per esempio p21), ma può anche etichettare una cella per il apoptosis in caso di eccessivo danno del DNA causando la trascrizione dei geni pro-apoptotic (per esempio Bax, del puma, Noxa).

Gli studi passati hanno scoperto che l'espressione e l'attività di p53 sono diminuite nei CAM. La perdita di p53 permette che i fibroblasti sormontino la senescenza, che migliora l'espressione degli effettori di CAF e che promuove l'espansione della cellula tumorale e stromal. Questi cambiamenti indicano che p53 agisce per proteggere dalla formazione di CAM.

La ricerca più recente ha scoperto che la conversione dei fibroblasti normali nei CAM comprende l'alterazione di p53 dagli atti tumore-soppressivi agli atti tumore-complementari. Gli obiettivi della trascrizione di CAF p53 sono cambiati in modo da si trasforma in in un regolatore positivo dei geni e delle proteine dipromozione.

Le funzionalità dei upregulates di CAF p53 anche in questione nella migrazione e nell'invasione delle cellule del tumore. Ciò è una scoperta interessante poichè solleva la possibilità che la progressione del tumore può comprendere la conversione del ruolo del gene p53.  

I CAM come componenti chiavi delle malignità

In conclusione, i CAM sono una componente chiave di alcuni cancri. La loro attività promuove la proliferazione, l'invasione e la metastasi dei tumori. I CAM possono essere formati in molti modi, che fa la ricerca loro un compito difficile. P53 agisce normalmente per difendersi da formazione del cancro, ma può essere represso o convertito per realizzare le azioni di sostegno del tumore che possono aiutare nella formazione di CAM.

L'acquisizione della più conoscenza circa il ruolo e la formazione di CAM (ma anche sui particolari di come p53 contribuisce a CAF la formazione) fornirà indubbiamente una migliore comprensione della formazione e della progressione del tumore. Questi informazioni hanno potuto tenere conto il migliore trattamento dei tumori in futuro.

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Last Updated: Jun 25, 2019

Written by

Samuel Mckenzie

Sam graduated from the University of Manchester with a B.Sc. (Hons) in Biomedical Sciences. He has experience in a wide range of life science topics, including; Biochemistry, Molecular Biology, Anatomy and Physiology, Developmental Biology, Cell Biology, Immunology, Neurology  and  Genetics.

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