P53 e fibroblasto Cancro-Associados

os fibroblasto Cancro-associados (CAFs) são um componente principal do estroma do cancro. Os CAF aumentam as características malignos de células cancerosas próximas, aumentando a probabilidade da metástase.

P53 é uma proteína que exiba acções supressivos do tumor. É conhecido que as mutações em P53 podem conduzir ao cancro, mas agora igualmente está tornando-se aparente que as alterações em P53 podem conduzir à formação de CAF.

Crédito de imagem: Caleb adoptivo/Shuttterstock

O papel de fibroblasto cancro-associados no cancro

Os estudos recentes sugerem que os CAF contribuam à proliferação, à invasão, e à metástase do tumor. Isto é conseguido com a secreção de vários factores de crescimento (GFs), cytokines, e chemokines, assim como com a degradação extracelular (ECM) da proteína da matriz.

As células cancerosas que foram cultivadas com CAF para baixo-tinham regulado a expressão de E-cadherin comparada às células cancerosas que foram cultivadas com fibroblasto normais. Porque E-cadherin é uma molécula epitelial da adesão, esta mudança permite as células cancerosas cultivadas com CAF para migrar mais facilmente, contribuindo à metástase.

Os CAF expressam metalloproteinases da matriz (MMPs), como MMP-2 e MMP-9. Este MMPs degrada o colagénio e o laminin, que causa subseqüentemente a divisão da membrana do porão. Isto contribui à proliferação e à invasão de célula cancerosa.

A angiogênese é necessário para o crescimento de tumores malignos. Os CAF liberam vários GFs e cytokines para induzir a angiogênese. Estes incluem o factor de crescimento endothelial vascular (VEGF), o factor de crescimento plaqueta-derivado (PDGF), o factor pilha-derivado stromal 1 (SDF-1), o factor de crescimento do fibroblasto (FGF), e o interleukin-6 (IL-6).

Origens de fibroblasto cancro-associado

Os estudos passados relataram que muitas pilhas diferentes poderiam ser a origem dos CAF. Os fibroblasto residentes do tecido, osso abóbora-derivaram células estaminais mesenchymal, e as células estaminais hematopoietic são exemplos de antecessores possíveis dos CAF. Isto faz CAF heterogêneos.

A conversão dos CAF dos fibroblasto normais pode ocorrer de várias maneiras. Um método envolve as células cancerosas que reprogramming os fibroblasto residentes do tecido para transformar-se CAF, usando as moléculas pequenas do RNA da não-codificação conhecidas como microRNAs ou miRNAs (tais como miR-31 e miR-214).

As espécies reactivas do oxigênio (ROS) igualmente promovem a conversão dos fibroblasto em myofibroblasts altamente da migração através da acumulação do factor hipóxia-inducible da transcrição de factor-1α (HIF-1α) e do chemokine CXCL12.

Finalmente, as células estaminais mesenchymal abóbora-derivadas osso (BM-CAM) podem alterar o crescimento de transformação segregado factor-β1 (TGF-β1), que promove a formação de CAF dos fibroblasto.

As células estaminais Hematopoietic (HSCs) diferenciam-se normalmente em diversos tipos da pilha da linhagem mielóide e lymphoid, incluindo monocytes, eritrócites, neutrófilo, pilhas de assassino naturais, e pilhas de plasma. A alteração de factores da diferenciação pode fazer com que HSCs diferencie-se em CAF em vez das pilhas derivadas HSC normais.

P53 e geração cancro-associada do fibroblasto

P53 é um supressor do tumor que obstrua a proliferação de pilha causando a transcrição dos genes inibitórios do crescimento (por exemplo p21), mas pode igualmente etiquetar uma pilha para o apoptosis no caso de dano excessivo do ADN causando a transcrição de genes pro-apoptotic (por exemplo Bax, de puma, Noxa).

Os estudos passados descobriram que a expressão e a actividade de p53 estão diminuídas nos CAF. A perda de p53 permite que os fibroblasto superem o senescence, aumenta a expressão de effectors do CAF, e promove a expansão stromal e da célula cancerosa. Estas mudanças mostram que p53 actua para proteger contra a formação de CAF.

Uma pesquisa mais recente descobriu que a conversão de fibroblasto normais em CAF envolve a alteração de p53 das acções tumor-supressivos às acções tumor-de suporte. Os alvos da transcrição do CAF p53 são mudados assim que transforma-se um regulador positivo de genes e de proteínas depromoção.

As características dos upregulates do CAF p53 igualmente envolvidas na migração e na invasão da pilha do tumor. Esta é uma descoberta interessante porque levanta a possibilidade que a progressão do tumor pode envolver a conversão do papel do gene p53.  

CAF como componentes-chave das malignidades

Em conclusão, os CAF são um componente-chave de alguns cancros. Sua actividade promove a proliferação, a invasão, e a metástase dos tumores. Os CAF podem ser formados de várias maneiras, que faz a pesquisa deles uma tarefa dificil. P53 actua normalmente para guardar contra a formação do cancro, mas pode ser reprimido ou convertido para executar as acções de apoio do tumor que podem ajudar na formação de CAF.

Adquirir mais conhecimento sobre o papel e a formação de CAF (mas igualmente nos específicos de como p53 contribui à formação do CAF) fornecerá indubitàvelmente uma compreensão melhor da formação e da progressão do tumor. Esta informação podia permitir o melhor tratamento dos tumores no futuro.

Fontes:

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Last Updated: Jun 25, 2019

Written by

Samuel Mckenzie

Sam graduated from the University of Manchester with a B.Sc. (Hons) in Biomedical Sciences. He has experience in a wide range of life science topics, including; Biochemistry, Molecular Biology, Anatomy and Physiology, Developmental Biology, Cell Biology, Immunology, Neurology  and  Genetics.

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