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Pharmacologie des cellules de CHARIOT

Par H H Patel, M.Pharm.

Les cellules chimériques (CAR) de récepteur-T d'antigène sont des cellules de T qui sont génétiquement modifiées par l'ajout des récepteurs chimériques tumeur-réactifs d'antigène (CARs). Les cellules de T sont chevaux de labour du système immunitaire.

Le transfert adoptif de ces cellules est un domaine apparaissant de thérapeutique d'oncologie avec des résultats prometteurs. Actuel, cette technique d'immunothérapie est dans des tests cliniques tardifs de phase, et a le potentiel grand de traiter les cancers - principalement cancers de sang chez l'homme.

Les études cliniques variées prouvent que les cellules de CHARIOT peuvent induire la rémission complète du grands lymphome et leucémie aiguë lymphoblastique diffus de cellules de B. Récent, deux thérapies cellulaires de CHARIOT ont gagné l'approbation des Etats-Unis Food and Drug Administration (USFDA) pour ces deux cancers hématologiques.

Des cellules de T sont séparées d'autres cellules du propre sang périphérique du patient, et sont génétiquement modifiées utilisant un virus désarmé pour produire les récepteurs extérieurs CARs appelé. Ces récepteurs sont synthétiques, et n'existent pas naturellement. Ces cellules de CHARIOT sont alors cultivées in vitro dans des centaines de millions de cellules et finalement infusées de nouveau dans le fuselage du patient.

Pour des modifications génétiques, des vecteurs rétroviraux, des transposons (séquences d'ADN capables de changer leurs positions dans un génome), des vecteurs lentiviral, ou récemment, la retouche suivante de gène de recombinaison homologue sont employées. Après qu'adoptif transférez, cytométrie de flux et des techniques quantitatives (qPCR) d'amplification en chaîne par polymérase sont couramment utilisées pour suivre ces cellules. Ces cellules autres se multiplient dans le fuselage du patient. Les récepteurs de leur guide extérieur ces cellules pour identifier et détruire des cellules cancéreuses.

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illustration 3D du traitement chimérique de lymphocyte T (CAR) de récepteur d'antigène. Crédit d'image : Meletios Verras/Shutterstock

Pharmacologie

La compréhension de leur pharmacologie est la plupart d'aspect important d'employer ces cellules effectivement pour la demande de règlement du cancer.

Pharmacocinétique des cellules de CHARIOT

La pharmacocinétique de ces cellules n'est pas déterminée par des critères conventionnels d'ADME (absorption, distribution, métabolisme, et excrétion) ; en revanche, elle est évaluée en observant l'interaction entre les cellules de CHARIOT et les objectifs de cancer. La concentration plasmatique de cellules de CHARIOT se baisse rapidement dans des heures après l'infusion, et ce premier déclin représente la redistribution cellulaire dans les tissus cellulaires. Les cellules de T conçues montent alors à une concentration maximum (Cmax) dans le sang, type dans la deuxième semaine suivant l'infusion. Cette augmentation est suivie d'un deuxième, une chute plus lente dans la concentration au-dessus d'une durée variable des jours à plusieurs mois. La pharmacocinétique à cellule T de greffe varie considérablement du patient au patient, et il y a beaucoup de facteurs qui peuvent contribuer à ces variations. Les facteurs principaux sont traitement antérieur, type de la maladie, génétique, régime de préconditionnement, traitement de goujon-infusion, conditions tout en effectuant l'extension de la culture, modèle synthétique de récepteur d'antigène, et fardeau de tumeur.

Pharmacodynamie des cellules de CHARIOT

Pour connaître les effets anticancéreux de ces cellules, leur structure et interaction avec des cellules cancéreuses doivent être comprises d'abord. Généralement, les cellules de CHARIOT visent un antigène trouvé sur les cellules de B CD19 appelé. Cependant, quelques patients ne répondent pas au traitement CD19 visé par ‑. Ainsi les cellules de CHARIOT visant la protéine CD22 sont également en cours de développement. Des cellules de T qui visent CD19 et CD22 également sont étudiées dans quelques études cliniques de phase précoce.

Les résultats des tests cliniques précédents expliquent cela avec l'utilisation des cellules de CHARIOT dans des malignités hématologiques, les patients soignés qui étaient réfractaires à d'autres formes de demande de règlement ont effectivement réalisé une réaction complète (CR). Ces cellules sont également efficaces dans les patients présentant les cancers de sang qui ont rechuté ou sont réfractaires aux traitements existants. Les études cliniques sont actuelles pour évaluer l'efficacité de ces cellules dans des tumeurs solides. Le transfert de ces cellules dans l'environnement de cancer est l'un des facteurs clé concernant l'efficacité. Pour améliorer l'efficacité de ces traitements à cellule T, plusieurs stratégies sont vérifiées.

Effets secondaires et leur management

La plupart d'effet secondaire classique du traitement avec des cellules de CHARIOT est syndrome de libération de cytokines (CRS). Les cellules de CHARIOT peuvent mener à la libération de cytokines massive et rapide dans le sang, qui peut entraîner une goutte subite dans la pression sanguine, et dangereusement la grosse fièvre. Dans beaucoup de patients, les traitements de support normaux sont utiles de manager le SRI.

Le deuxième effet secondaire classique est un « effet de hors circuit-objectif », à savoir, la mort de masse des cellules de B (aplasie de cellules de B). Les cellules de B normales expriment également CD19 sur leurs surfaces, qui aident à activer la réaction des anticorps de sorte que des agents pathogènes soient détruits.

Ces cellules de B normales sont également détruites par l'infusion des cellules de CHARIOT. Pour surmonter cet effet secondaire, des patients doivent être soignés avec le traitement d'immunoglobuline simultanément pour fournir les anticorps nécessaires pour combattre les infections. Un fatal et un effet secondaire grave différents observés récent est gonflement du cerveau (oedème cérébral), mais cet événement semble être relativement rare. D'autres effets secondaires liés au neurotoxicity ont été également observés dans les études cliniques, mais ils sont tous les réversible et de courte durée.

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Last Updated: Feb 26, 2019

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