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Farmacologia delle celle del CARRELLO

Dalla H H Patel, M.Pharm.

Le celle chimeriche (CAR) del ricevitore-t dell'antigene sono celle di T che geneticamente sono modificate tramite l'aggiunta dei ricevitori chimerici tumore-reattivi dell'antigene (CARs). Le celle di T sono i cavalli di lavoro del sistema immunitario.

Il trasferimento adottivo di queste celle è un campo emergente di terapeutica dell'oncologia con i risultati di promessa. Corrente, questa tecnica di immunoterapia è in prova clinica della fase tarda ed ha grande potenziale di trattare i cancri - pricipalmente cancri di sangue in esseri umani.

I vari studi clinici indicano che le celle del CARRELLO possono indurre la remissione completa di grande linfoma diffuso del linfocita B e della leucemia linfoblastica acuta. Recentemente, due terapie cellulari del CARRELLO hanno guadagnato l'approvazione dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (USFDA) per questi due cancri ematologici.

Le celle di T sono separate da altre celle dal proprio sangue periferico del paziente e geneticamente sono modificate facendo uso di un virus disarmato per produrre i ricevitori di superficie chiamati CARs. Questi ricevitori sono sintetici e non esistono naturalmente. Queste celle del CARRELLO poi sono coltivate in vitro nelle centinaia di milioni di celle e definitivo sono infuse nuovamente dentro l'organismo del paziente.

Per le modifiche genetiche, i vettori retroviral, i transposons (sequenze del DNA capaci di cambiamento delle loro posizioni all'interno di un genoma), i vettori lentiviral, o recentemente, modificare seguente del gene di ricombinazione omologa è usato. Dopo che adottivo trasferisca, citometria a flusso e le tecniche quantitative di reazione a catena (qPCR) della polimerasi sono impiegate comunemente per tenere la carreggiata queste celle. Queste celle ulteriori si moltiplicano nell'organismo del paziente. I ricevitori sulla loro guida di superficie queste celle per riconoscere ed uccidere le cellule tumorali.

illustrazione 3D della terapia chimerica della cellula T del ricevitore dell
illustrazione 3D della terapia chimerica della cellula T (CAR) del ricevitore dell'antigene. Credito di immagine: Meletios Verras/Shutterstock

Farmacologia

La comprensione della loro farmacologia è l'aspetto più importante di usando queste celle efficacemente per il trattamento di cancro.

Farmacocinesi delle celle del CARRELLO

Le farmacocinesi di queste celle non è determinata dai criteri convenzionali di ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione); piuttosto, è valutata osservando l'interazione fra le celle del CARRELLO e gli obiettivi del cancro. La concentrazione nel sangue di celle del CARRELLO diminuisce rapido nelle ore dopo l'infusione e questo declino iniziale rappresenta la ridistribuzione cellulare nei tessuti dell'organismo. Le celle di T costruite poi aumentano ad una concentrazione massima (Cmax) nel sangue, tipicamente nella seconda settimana che segue l'infusione. Questo aumento è seguito da un secondo, autunno più lento nella concentrazione sopra una durata variabile dei giorni a parecchi mesi. Le farmacocinesi a cellula T di innesto varia considerevolmente dal paziente al paziente e ci sono molti fattori che possono contribuire a queste variazioni. I fattori principali sono terapia priore, tipo di malattia, la genetica, regime di presupposto, terapia di post-infusione, circostanze mentre effettuano l'espansione di cultura, progettazione sintetica del ricevitore dell'antigene e carico del tumore.

Farmacodinamica delle celle del CARRELLO

Per conoscere gli effetti anticancro di queste celle, la loro struttura e l'interazione con le cellule tumorali devono essere capite in primo luogo. Generalmente, le celle del CARRELLO mirano ad un antigene trovato sui linfociti B chiamati CD19. Tuttavia, alcuni pazienti non rispondono alla terapia mirata a ‑ CD19. Così le celle del CARRELLO che mirano alla proteina CD22 sono egualmente in sviluppo. Le celle di T che mirano sia a CD19 che a CD22 egualmente stanno studiande in alcuno studi clinici di fase in anticipo.

I risultati dai test clinici precedenti dimostrano quello con l'uso delle celle nelle malignità ematologiche, pazienti curati del CARRELLO che erano refrattari ad altri moduli del trattamento efficacemente hanno raggiunto una risposta completa (CR). Queste celle sono egualmente efficaci in pazienti con i cancri di sangue che sono ricaduto o sono refrattari alle terapie attuali. Gli studi clinici sono in corso valutare l'efficacia di queste celle in tumori solidi. La migrazione di queste celle nell'ambiente del cancro è uno dei fattori chiave relativi all'efficacia. Per migliorare l'efficacia di queste terapie a cellula T, parecchie strategie stanno studiande.

Effetti secondari e la loro gestione

L'effetto secondario più comune della terapia con le celle del CARRELLO è sindrome della versione di citochina (CRS). Le celle del CARRELLO possono piombo alla versione massiccia e rapida delle citochine nel sangue, che può causare una caduta improvvisa della pressione sanguigna e nella febbre pericolosamente alta. In molti pazienti, le terapie complementari standard sono utili da gestire il CRS.

Il secondo effetto secondario comune è “un effetto dell'fuori obiettivo„, vale a dire, la morte di massa dei linfociti B (aplasia del linfocita B). I linfociti B normali egualmente esprimono CD19 sulle loro superfici, che contribuiscono ad attivare la risposta dell'anticorpo in moda da uccidere gli agenti patogeni.

Questi linfociti B normali egualmente sono uccisi dall'infusione delle celle del CARRELLO. Per sormontare questo effetto secondario, i pazienti devono essere curati con la terapia dell'immunoglobulina simultaneamente per fornire gli anticorpi necessari per il combattimento delle infezioni. Un altro effetto secondario mortale e grave osservato recentemente è gonfiore del cervello (edema cerebrale), ma questo evento sembra essere relativamente raro. Gli effetti secondari di altro lato relativi a neurotossicità egualmente sono stati osservati negli studi clinici, ma sono tutti i reversibile e di breve durata.

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Last Updated: Feb 26, 2019

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