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Farmacologia de pilhas do CARRO

Por H H Patel, M.Pharm.

As pilhas quiméricoas (CAR) do receptor-T do antígeno são as pilhas de T que são alteradas genetically pela adição de receptors quiméricoes tumor-reactivos do antígeno (CARs). As pilhas de T são os laboriosos do sistema imunitário.

Transferência adoptiva destas pilhas é uma área emergente da terapêutica da oncologia com resultados prometedores. Actualmente, esta técnica da imunoterapia está no teste clínico da fase atrasada, e tem o grande potencial tratar os cancros - principalmente cancros de sangue nos seres humanos.

Os vários estudos clínicos mostram que as pilhas do CARRO podem induzir a remissão completa do grande linfoma difuso da pilha de B e da leucemia lymphoblastic aguda. Recentemente, dois CAR-T a aprovação ganhada das terapias de pilha dos Estados Unidos Food and Drug Administration (USFDA) para estes dois cancros hematológicos.

As pilhas de T são separadas de outras pilhas de próprio sangue periférico do paciente, e alteradas genetically usando um vírus desarmado para produzir os receptors de superfície chamados Carro. Estes receptors são sintéticos, e não existem naturalmente. Estas pilhas do CARRO são cultivadas então in vitro em centenas de milhões de pilhas e infundidas finalmente de novo no corpo do paciente.

Para alterações genéticas, vectores retroviral, transposons (seqüências do ADN capazes de mudar suas posições dentro de um genoma), vectores lentiviral, ou recentemente, a edição de seguimento do gene da recombinação homólogo é usada. Depois que adoptivo transfira, cytometry de fluxo e as técnicas quantitativas da reacção em cadeia (qPCR) da polimerase são empregadas geralmente para seguir estas pilhas. Estas pilhas mais adicionais multiplicam no corpo do paciente. Os receptors em seu guia de superfície estas pilhas para reconhecer e matar células cancerosas.

ilustração 3D da terapia quiméricoa do t-cell do receptor do antígeno. Crédito de imagem: Meletios Verras/Shutterstock
ilustração 3D da terapia quiméricoa do t-cell (CAR) do receptor do antígeno. Crédito de imagem: Meletios Verras/Shutterstock

Farmacologia

A compreensão de sua farmacologia é o aspecto o mais importante de usar estas pilhas eficazmente para o tratamento do cancro.

Farmacocinética de pilhas do CARRO

As farmacocinética destas pilhas não são determinadas por critérios convencionais de ADME (absorção, distribuição, metabolismo, e excreção); um pouco, é avaliada observando a interacção entre pilhas do CARRO e alvos do cancro. A concentração do sangue de pilhas do CARRO diminui ràpida dentro das horas após a infusão, e esta diminuição inicial representa a redistribução celular nos tecidos do corpo. As pilhas de T projetadas aumentam então a uma concentração máxima (Cmax) no sangue, tipicamente dentro da segunda semana que segue a infusão. Esta elevação é seguida por um segunda, uma queda mais lenta na concentração sobre uma duração variável dos dias a diversos meses. As farmacocinética de célula T do engraftment variam consideravelmente do paciente ao paciente, e há muitos factores que podem contribuir a estas variações. Os factores principais são terapia prévia, tipo da doença, genéticas, regime de precondicionamento, terapia da cargo-infusão, circunstâncias ao realizar a expansão da cultura, projecto sintético do receptor do antígeno, e carga do tumor.

Farmacodinâmica de pilhas do CARRO

Para conhecer os efeitos anticancerosos destas pilhas, sua estrutura e a interacção com células cancerosas precisam de ser compreendidas primeiramente. Geralmente, as pilhas do CARRO visam um antígeno encontrado nas pilhas de B chamadas CD19. Contudo, alguns pacientes não respondem à terapia CD19 visada ‑. Assim as pilhas do CARRO que visam a proteína CD22 são igualmente em desenvolvimento. As pilhas de T que visam CD19 e CD22 estão sendo estudadas igualmente em algum estudos clínicos da fase adiantada.

Os resultados dos ensaios clínicos precedentes demonstram aquele com o uso de pilhas em malignidades hematológicas, os pacientes tratados do CARRO que eram refractários a outros formulários do tratamento conseguiram eficazmente uma resposta completa (CR). Estas pilhas são igualmente eficazes nos pacientes com cancros de sangue que tiveram uma recaída ou são refractários às terapias existentes. Os estudos clínicos são em curso avaliar a eficácia destas pilhas em tumores contínuos. A migração destas pilhas no ambiente do cancro é um dos factores chaves relevantes à eficácia. Para melhorar a eficácia destas terapias de célula T, diversas estratégias estão sendo investigadas.

Efeitos secundários e sua gestão

O efeito secundário o mais comum da terapia com pilhas do CARRO é síndrome da liberação do cytokine (CRS). As pilhas do CARRO podem conduzir à liberação maciça e rápida dos cytokines no sangue, que pode causar uma gota repentina na pressão sanguínea, e na febre perigosamente alta. Em muitos pacientes, as terapias de suporte padrão são úteis controlar o CRS.

O segundo - a maioria de efeito secundário comum é do “um efeito fora-alvo”, a saber, a morte em massa de pilhas de B (aplasia da pilha de B). As pilhas de B normais igualmente expressam CD19 em suas superfícies, que ajudam a activar a resposta do anticorpo de modo que os micróbios patogénicos sejam matados.

Estas pilhas de B normais são matadas igualmente pela infusão de pilhas do CARRO. Para superar este efeito secundário, os pacientes devem ser tratados com a terapia da imunoglobulina concomitante para fornecer anticorpos necessários para lutar as infecções. Um outro efeito secundário fatal e sério observado recentemente é inchação do cérebro (edema cerebral), mas este evento parece ser relativamente raro. Outros efeitos secundários relativos à neurotoxicidade foram observados igualmente em estudos clínicos, mas são tudo reversíveis e breves.

Fontes:

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Last Updated: Feb 26, 2019

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