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Farmacología de las células del CARRO

Por H H Patel, M.Pharm.

Las células quiméricas (CAR) del receptor-T del antígeno son las células de T que genético son modificadas por la adición de los receptores quiméricos tumor-reactivos del antígeno (CARs). Las células de T son los caballos de labranza del sistema inmune.

La transferencia adoptiva de estas células es un área emergente de la terapéutica de la oncología con resultados prometedores. Actualmente, esta técnica de la inmunoterapia está en la prueba clínica de la última fase, y tiene gran potencial de tratar los cánceres - principal cánceres de sangre en seres humanos.

Los diversos estudios clínicos muestran que las células del CARRO pueden inducir la remisión completa del linfoma grande difuso del linfocito B y de la leucemia linfoblástica aguda. Recientemente, dos terapias celulares del CARRO ganaron la aprobación de los Estados Unidos Food and Drug Administration (USFDA) para estos dos cánceres hematológicos.

Las células de T se separan de otras células de la propia sangre periférica del paciente, y genético se modifican usando un virus desarmado para producir los receptores superficiales llamados CARs. Estos receptores son sintetizados, y no existen naturalmente. Estas células del CARRO entonces se cultivan in vitro en cientos de millones de células y finalmente se infunden nuevamente dentro de la carrocería del paciente.

Para las modificaciones genéticas, los vectores retroviral, los transposons (series de la DNA capaces de cambiar sus posiciones dentro de un genoma), los vectores lentiviral, o recientemente, se utiliza el corregir de siguiente del gen de la recombinación homóloga. Después de que sea adoptivo transfiera, cytometry de flujo y las técnicas cuantitativas de la reacción en cadena (qPCR) de polimerasa se emplean común para rastrear estas células. Estas células más futuras se multiplican en la carrocería del paciente. Los receptores en su guía superficial estas células para reconocer y para matar a las células cancerosas.

ejemplo 3D de la terapia quimérica del linfocito T del receptor del antígeno. Haber de imagen: Meletios Verras/Shutterstock
ejemplo 3D de la terapia quimérica del linfocito T (CAR) del receptor del antígeno. Haber de imagen: Meletios Verras/Shutterstock

Farmacología

La comprensión de su farmacología es el aspecto más importante de usar estas células eficazmente para el tratamiento del cáncer.

Farmacinética de las células del CARRO

La farmacinética de estas células no es determinada por consideraciones convencionales de ADME (amortiguación, distribución, metabolismo, y excreción); bastante, es evaluada observando la acción recíproca entre las células del CARRO y los objetivos del cáncer. La concentración de la sangre de células del CARRO disminuye rápidamente dentro de horas después de la infusión, y esta disminución inicial representa la redistribución celular en los tejidos de la carrocería. Las células de T dirigidas entonces suben a una concentración máxima (Cmax) en sangre, típicamente dentro de la segunda semana que sigue la infusión. Esta subida es seguida por un segundo, una caída más lenta en la concentración sobre una duración variable de días a varios meses. La farmacinética del engraftment del linfocito T varía considerablemente de paciente al paciente, y hay muchos factores que pueden contribuir a estas variaciones. Los factores principales son terapia anterior, tipo de la enfermedad, genéticas, régimen de precondicionado, terapia de la poste-infusión, condiciones mientras que realizan la extensión de la cultura, diseño sintetizado del receptor del antígeno, y carga del tumor.

Farmacodinámica de las células del CARRO

Para conocer los efectos anticáncer de estas células, su estructura y la acción recíproca con las células cancerosas necesitan ser entendidas primero. Generalmente, las células del CARRO apuntan un antígeno encontrado en las células de B llamadas CD19. Sin embargo, algunos pacientes no responden a la terapia apuntada ‑ CD19. Las células del CARRO que apuntan la proteína CD22 están tan también en fase de desarrollo. Las células de T que apuntan CD19 y CD22 también se están estudiando en alguno los estudios clínicos de la fase temprana.

Los resultados de juicios clínicas anteriores demuestran eso con el uso de las células en malignidades hematológicas, los pacientes tratados del CARRO que eran refractarios a otras formas del tratamiento lograron eficazmente una reacción completa (CR). Estas células son también efectivas en pacientes con los cánceres de sangre que han recaído o son refractarios a las terapias existentes. Los estudios clínicos están en curso evaluar la eficacia de estas células en tumores sólidos. La migración de estas células en el ambiente del cáncer es uno de los factores claves relevantes a la eficacia. Para perfeccionar la eficacia de estas terapias del linfocito T, varias estrategias se están investigando.

Efectos secundarios y su administración

El efecto secundario más común de la terapia con las células del CARRO es síndrome de la baja del cytokine (CRS). Las células del CARRO pueden llevar a la baja masiva y rápida de cytokines en la sangre, que puede causar una caída súbita en la presión arterial, y la fiebre peligroso alta. En muchos pacientes, las terapias de apoyo estándar son útiles manejar el CRS.

El segundo efecto secundario común es un “efecto del lejos-objetivo”, a saber, la muerte en masa de las células de B (aplasia del linfocito B). Las células de B normales también expresan CD19 en sus superficies, que ayudan a activar la reacción del anticuerpo para matar patógeno.

Estas células de B normales también son matadas por la infusión de las células del CARRO. Para vencer este efecto secundario, los pacientes deben ser tratados con terapia de la inmunoglobulina concomitante para ofrecer los anticuerpos necesarios para luchar las infecciones. Otro efecto secundario fatal y serio observado recientemente es hinchamiento del cerebro (edema cerebral), pero esta acción parece ser relativamente rara. Otros efectos secundarios relacionados con la neurotoxicidad también se han observado en estudios clínicos, pero son todos reversibles y efímeros.

Fuentes:

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Last Updated: Feb 26, 2019

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