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Quelle est évaluation préclinique d'immunogénicité ?

Évaluant l'immunogénicité, la capacité d'un corps étranger d'obtenir une réaction immunitaire, de n'importe quel médicament ou thérapeutique est essentielle à évaluer l'efficacité et la toxicité aux stades précoces de la découverte de médicaments.

immunogénicitéCrédit d'image : Sakurra/Shutterstock.com

Cependant, les médicaments traditionnels de petite molécule tendent à ne pas obtenir une réaction significative avec le biologics tel que les protéines et les anticorps monoclonaux qui sont maintenant déployés cliniquement. La thérapeutique de protéine représentent une classe de médicaments de plus en plus utilisée qui sont employés pour traiter un large éventail de maladies auto-immune, d'affections génétiques, de cancers, et de maladies infectieuses.

Cependant, l'introduction des protéines exogènes dans le fuselage obtient très fréquemment une réaction immunitaire, ayant pour résultat la production des anticorps contre la protéine thérapeutique qui les neutralise et peut potentiellement induire d'autres problèmes de santé.

Les vaccins, en revanche, visent à induire une réaction immunitaire, permettant au fuselage de développer un grand nombre d'anticorps de haut-affinité contre l'envahisseur sans être excessifs et endommager dans ce procédé eux-mêmes pour l'efficacité optima.

Comment est-ce qu'une réaction immunitaire est développée ?

La saisie et la prise suivantes par les cellules dendritiques ou de B le thérapeutique est dégradée, et un sous-ensemble de ses peptides constitutifs est chargé sur les antigènes humains de leucocyte (HLA), les protéines de cellule-surface impliquées dans l'auto-identification et la modulation immunisée. Les HLA chargés sont présentés aux cellules de T qui continuent pour viser et éliminer le thérapeutique du fuselage.

Les deux protéines qui sont entièrement étrangères aux êtres humains et ceux qui sont habituellement endogènes sont connues pour obtenir des réactions immunitaires une fois introduites, même sans la différence apparente dans les propriétés structurelles ou chimiques de la molécule. Par exemple, Bococizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui vise PCSK9, une enzyme impliquée dans l'homéostasie de lipoprotéine, et a été administré aux patients pour abaisser des taux de cholestérol de LDL. Cependant, le médicament a été discontinué en 2016, en partie dû à la grande partie de patients développant une réaction immunitaire significative vers la protéine, abaissant notamment son efficacité.

Des protéines contenant des peptides avec l'affinité intense de HLA ont été montrées pour augmenter la probabilité d'une réaction immunitaire vers la protéine de laquelle le peptide est provenu. In silico et des mesures in vitro de l'affinité peptide-HLA ayez un certain pouvoir prévisionnel en estimant l'importance de la réaction immunitaire vraisemblablement à obtenir par une protéine, basée sur l'inspection des séquences faites au hasard de peptide des protéines.

Malheureusement, in silico, in vitro, et des modèles animaux développés jusqu'ici sont dans leur enfance, et sont faiblement prévisionnels généraux de l'immunogénicité. L'évaluation est habituellement exécutée en examinant contre une batterie d'anticorps, où des analyses plus détaillées sont par la suite exécutées pour évaluer si des anticorps positifs empêchent réellement le fonctionnement de protéine lors de gripper.

Comment l'immunogénicité est-elle déterminée ?

L'examen critique initial est habituellement fait par la méthode ELISA (ELISA), où des anticorps connus sont liés à un substrat solide et un échantillon est ajouté. Des indicateurs colorimétriques ou fluorimétriques de l'adhérence entre les anticorps et les composantes dans l'échantillon peuvent facilement être vus.

La réaction immunitaire générale à un corps étranger peut également être évaluée en mesurant les anticorps totaux produits au-dessus de la ligne zéro, probablement suivre des méthodes analytiques quantitatives telles que la spectroscopie d'émission optique de plasma/spectrométrie de masse inductif-accouplées.

La concentration totale en immunoglobuline A/G/M en sérum dans des modèles animaux est hautement indicative de l'importance et de l'étape de la réaction immunitaire, avec l'IgM étant produit principalement aux stades de l'infection et à l'IgG initiaux étant la plus abondante plus tard en cas d'infection pathogène.

La réaction immunitaire vers des vaccins, ou leurs vecteurs, peut également être évaluée à l'étape préclinique par les méthodes assimilées. Le titre des anticorps spécifiques à l'objectif peut être mesuré par des méthodes quantitatives, avec la présence des molécules réaction-associées immunisées de signalisation telles que l'interféron.

Il est déterminé si les anticorps recensés neutralisent par d'autres analyses biologiques qui peuvent suivre un certain nombre de paramètres, tels que la prolifération cellulaire, ARNm ou production de cytokines, ou surveillent une autre effet en aval.

Des échantillons de sérum des êtres humains ou des animaux, avec ou sans les anticorps ajoutés, sont ajoutés aux cellules dans l'accord avec la protéine ou le vaccin thérapeutique comme contrôle, permettant à l'effet du thérapeutique d'être recensé exclusivement.

Par exemple, si la réaction habituelle de la cellule au thérapeutique est prolifération améliorée, puis la présence de l'anticorps de neutralisation diminuera le régime. Des différences dans des modèles animaux sont souvent attribuées au jeu complémentaire d'anticorps facilité par d'autres mécanismes, qui peuvent être évalués dans une certaine mesure in vitro en comprenant des échantillons de sérum sans anticorps ajoutés du patient approprié. Des médicaments ou des biomolécules qui inactivent la protéine thérapeutique peuvent alors être recensés. Cette analyse est la plus utile une fois appliquée à la thérapeutique avec un bas ou l'effet pharmacologique de difficile-à-mesure dans des modèles animaux, comme importance donnante droit de l'effet des composantes de intervention est si subtile dans ces cas.

D'autres facteurs de l'immunogénicité

D'autres facteurs qui contribuent vers une réaction immunitaire comprennent la totalisation, l'oxydation, et la condition conformationnelle du thérapeutique. Le développement de l'immunogénicité dépend également hautement de la fréquence et de la taille de la dose reçue.

Les injections uniques généralement ne produisent pas des anticorps assez rapidement pour affecter la protéine thérapeutique dans l'hublot du temps avant jeu normalement prévu, bien que l'exposition répétée produise des anticorps dans des concentrations croissantes avec l'augmentation de l'affinité obligatoire vers le thérapeutique.

Des protéines peuvent également être directement produites dans des cellules hôte en livrant l'ARNm qui instruit pour la production de presque n'importe quelle protéine désirée, comme dans certains des vaccins COVID-19 développés récemment qui codent pour la production de la protéine de la pointe SARS-CoV-2.

l'ARNm généralement n'induit pas une réaction immunitaire aussi significative que la distribution d'entier-protéine, exige cependant souvent un véhicule ou un vecteur de distribution qui sont associés à une réaction immunitaire, particulièrement en service dans les vaccins qui destinent pour obtenir une telle réaction où des adjuvants immunostimulating complémentaires sont souvent ajoutés.

Non-clinical Evaluation of Immunogenicity Risk of Generic Complex Peptide Products

Sources

Last Updated: May 3, 2021

Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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