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Che cosa è valutazione preclinica dell'immunizzazione?

Valutando l'immunizzazione, la capacità di una sostanza non Xeros di suscitare una risposta immunitaria, di tutta la droga o terapeutico è essenziale a valutare l'efficacia e la tossicità alle fasi iniziali di scoperta della droga.

immunizzazioneCredito di immagine: Sakurra/Shutterstock.com

Tuttavia, le piccole droghe tradizionali della molecola tendono a non suscitare una risposta significativa rispetto al biologics quali le proteine e gli anticorpi monoclonali che ora sono spiegati clinicamente. La terapeutica della proteina rappresenta una classe sempre più utilizzata di medicine che sono usate per trattare una vasta gamma di malattie autoimmuni, di malattie genetiche, di cancri e di malattie infettive.

Tuttavia, l'introduzione delle proteine esogene nell'organismo suscita molto frequentemente una risposta immunitaria, con conseguente produzione degli anticorpi contro la proteina terapeutica che li neutralizza e può potenzialmente indurre ulteriori emissioni di salubrità.

I vaccini, al contrario, mirano ad indurre una risposta immunitaria, permettendo che l'organismo sviluppi tantissimi anticorpi contro l'invasore senza essere eccessivi e danneggiare in questo trattamento stessi di alto-affinità per efficacia ottimale.

Come una risposta immunitaria è sviluppata?

Il bloccaggio e l'assorbimento seguenti da dentritico o dai linfociti B il terapeutico è degradato e un sottoinsieme dei sui peptidi costituenti è caricato sugli antigeni umani del leucocita (HLA), sulle proteine della cella-superficie in questione nell'auto-identificazione e sulla modulazione immune. Il HLAs caricato è presentato alle celle di T che continuano a mirare ed eliminare al terapeutico dall'organismo.

Entrambe le proteine che sono interamente estranee gli esseri umani e quelle che sono solitamente endogeni sono conosciute per suscitare le risposte immunitarie una volta presentate, anche senza la differenza evidente nei beni strutturali o chimici della molecola. Per esempio, Bococizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che mira a PCSK9, un enzima in questione nell'omeostasi della lipoproteina ed è stato amministrato ai pazienti per abbassare i livelli di colesterolo di LDL. Tuttavia, la droga è stata interrotta nel 2016, in parte dovuto la grande parte di pazienti che sviluppano una risposta immunitaria significativa verso la proteina, abbassante considerevolmente la sua efficacia.

Le proteine che contengono i peptidi con forte affinità di HLA sono state indicate per aumentare la probabilità di una risposta immunitaria verso la proteina da cui il peptide è nato. In silico e misure in vitro di affinità del peptide-HLA abbia certa potenza premonitrice nella stima della grandezza della risposta immunitaria probabilmente da suscitare da una proteina, in base all'esame delle sequenze casuali del peptide dalle proteine.

Purtroppo, in silico, i modelli in vitro e ed animali sviluppati finora sono nella loro infanzia e sono male premonitore globale dell'immunizzazione. La valutazione è eseguita solitamente schermando contro una batteria degli anticorpi, in cui le analisi più dettagliate successivamente sono eseguite per valutare se degli anticorpi positivi realmente inibiscono la funzione della proteina sopra l'associazione.

Come l'immunizzazione è determinata?

La selezione iniziale è fatta solitamente dall'analisi enzima-collegata dell'immunosorbente (ELISA), dove gli anticorpi conosciuti sono limitati ad un substrato solido e un campione si aggiunge. Gli indicatori colorimetrici o fluorimetrici di legame fra gli anticorpi e le componenti all'interno del campione possono essere identificati facilmente visivamente.

La risposta immunitaria globale ad una sostanza non Xeros può anche essere valutata misurando gli anticorpi totali prodotti sopra il riferimento, possibilmente facendo uso dei metodi analitici quantitativi quali la spettroscopia di emissione ottica del plasma/la spettrometria di massa induttivo-accoppiate.

La concentrazione totale nell'immunoglobulina A/G/M in siero nei modelli animali è altamente indicativa della grandezza e della fase della risposta immunitaria, con IgM che è prodotto più successivamente pricipalmente nelle fasi iniziali dell'infezione e di IgG che sono il più abbondante nei casi dell'infezione patogena.

La risposta immunitaria verso i vaccini, o i loro vettori, può anche essere valutato alla fase preclinica con i simili metodi. Il titolo degli anticorpi specifici all'obiettivo può essere misurato con i metodi quantitativi, con la presenza di molecole risposta-associate immuni di segnalazione quale interferone.

È risoluto se gli anticorpi identificati stanno neutralizzando da altre analisi biologiche che possono tenere la carreggiata una serie di parametri, quale proliferazione delle cellule, mRNA o produzione di citochina, o riflettono una certo altra effetto a valle.

I campioni del siero dagli esseri umani o dagli animali, con o senza gli anticorpi aggiunti, si aggiungono alle celle nell'accordo con la proteina o il vaccino terapeutica come controllo, permettendo che l'effetto del terapeutico sia identificato esclusivamente.

Per esempio, se la risposta usuale della cella al terapeutico è proliferazione migliorata, quindi la presenza dell'anticorpo di neutralizzazione diminuirà la tariffa. Le differenze nei modelli animali sono attribuite spesso a rimozione supplementare dell'anticorpo facilitata da altri meccanismi, che possono essere valutati in parte in vitro includendo i campioni del siero senza anticorpi aggiunti dal paziente pertinente. Le droghe o le biomolecole che inattivano la proteina terapeutica possono poi essere identificate. Questa analisi è più utile una volta applicata a terapeutica con un minimo o l'effetto farmacologico della difficile--misura nei modelli animali, come la grandezza risultante dell'effetto delle componenti d'interferenza è così sottile in questi casi.

Altri fattori di immunizzazione

Altri fattori che contribuiscono verso una risposta immunitaria comprendono l'aggregazione, l'ossidazione e lo stato conformazionale del terapeutico. Lo sviluppo dell'immunizzazione dipende egualmente altamente dalla frequenza e dalla dimensione della dose ricevuta.

Le singole iniezioni non generano generalmente gli anticorpi abbastanza rapidamente per pregiudicare la proteina terapeutica all'interno della finestra di tempo prima di spazio ordinariamente previsto, sebbene l'esposizione ripetuta produca gli anticorpi nelle concentrazioni aumentanti con l'aumento di affinità obbligatoria verso il terapeutico.

Le proteine possono anche direttamente essere prodotte all'interno delle cellule ospiti consegnando il mRNA che istruisce per la produzione di quasi tutta la proteina desiderata, come in alcuni dei vaccini sviluppati di recente COVID-19 che codificano per la produzione della proteina della punta SARS-CoV-2.

il mRNA non induce generalmente una risposta immunitaria significativa quanto la consegna della intero-proteina, comunque spesso richiede un vettore o un vettore che sono associati con una risposta immunitaria, particolarmente in uso in vaccini che intendono suscitare una tal risposta dove gli adiuvanti immunostimulating supplementari si aggiungono spesso.

Non-clinical Evaluation of Immunogenicity Risk of Generic Complex Peptide Products

Sorgenti

Last Updated: May 3, 2021

Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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