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Que é avaliação pré-clínica da imunogenicidade?

Avaliando a imunogenicidade, a capacidade de uma substância estrangeira para induzir uma resposta imune, de toda a droga ou terapêutico é essencial a avaliar a eficácia e a toxicidade nas fases iniciais de descoberta da droga.

imunogenicidadeCrédito de imagem: Sakurra/Shutterstock.com

Contudo, as drogas pequenas tradicionais da molécula tendem a não induzir uma resposta significativa comparada com o biologics tal como as proteínas e os anticorpos monoclonais que são distribuídos agora clìnica. A terapêutica da proteína representa uma classe cada vez mais utilizada de medicinas que são usadas para tratar uma vasta gama de doenças auto-imunes, de desordens genéticas, de cancros, e de doenças infecciosas.

Contudo, a introdução de proteínas exógenas no corpo induz muito freqüentemente uma resposta imune, tendo por resultado a produção de anticorpos contra a proteína terapêutica que os neutraliza e a pode potencial induzir uns problemas de saúde mais adicionais.

As vacinas, ao contrário, apontam induzir uma resposta imune, permitindo que o corpo desenvolva um grande número anticorpos contra o invasor sem ser excessivas e danificar neste processo eles mesmos da alto-afinidade para a eficácia a melhor.

Como uma resposta imune é desenvolvida?

A captação e a tomada de seguimento por pilhas dendrítico ou de B o terapêutico são degradadas, e um subconjunto de seus peptides constitutivos é carregado em antígenos humanos da leucócito (HLA), em proteínas da pilha-superfície envolvidas na auto-identificação e na modulação imune. O HLAs carregado é apresentado às pilhas de T que vão sobre visar e eliminar o terapêutico do corpo.

Ambas as proteínas que são inteiramente estrangeiras aos seres humanos e aquelas que são geralmente endógenos são sabidas para induzir respostas imunes quando introduzidas, mesmo sem a diferença aparente nas propriedades estruturais ou químicas da molécula. Por exemplo, Bococizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que vise PCSK9, uma enzima envolvida na homeostase da lipoproteína, e seja administrado aos pacientes para abaixar níveis de colesterol de LDL. Contudo, a droga foi interrompida em 2016, na parte devido à grande parcela de pacientes que desenvolvem uma resposta imune significativa para a proteína, abaixando notàvel sua eficácia.

As proteínas que contêm peptides com afinidade forte de HLA foram mostradas para aumentar a probabilidade de uma resposta imune para a proteína de que o peptide originou. In silico e in vitro as medidas da afinidade do peptide-HLA têm alguma potência com carácter de previsão em calcular o valor da resposta imune provavelmente a ser induzida por uma proteína, com base no exame de seqüências aleatórias do peptide das proteínas.

Infelizmente, in silico, in vitro, e os modelos animais desenvolvidos até aqui são em sua infância, e são deficientemente com carácter de previsão total da imunogenicidade. A avaliação é executada geralmente selecionando contra uma bateria de anticorpos, onde uns ensaios mais detalhados são executados subseqüentemente para avaliar se algum anticorpo positivo inibe realmente a função da proteína em cima da ligação.

Como a imunogenicidade é determinada?

A selecção inicial é feita geralmente pelo ensaio enzima-ligado da imunoabsorção (ELISA), onde os anticorpos conhecidos são limitados a uma carcaça contínua e uma amostra é adicionada. Os indicadores Colorimetric ou fluorimetric da ligação entre os anticorpos e os componentes dentro da amostra podem facilmente visualmente ser identificados.

A resposta imune total a uma substância estrangeira pode igualmente ser avaliada medindo os anticorpos totais produzidos sobre a linha de base, usando possivelmente métodos analíticos quantitativos tais como a espectroscopia de emissão óptica do plasma/espectrometria em massa indutivo-acopladas.

A concentração total da imunoglobulina A/G/M no soro nos modelos animais é altamente indicativa do valor e da fase da resposta imune, com o IgM que está sendo produzido principalmente nas fases iniciais da infecção e do IgG que são a mais abundante mais tarde nos casos da infecção patogénico.

A resposta imune para vacinas, ou seus vectores, podem igualmente ser avaliados na fase pré-clínica por métodos similares. O titer dos anticorpos específicos ao alvo pode ser medido por métodos quantitativos, junto com a presença de moléculas resposta-associadas imunes da sinalização tais como a interferona.

É determinado se os anticorpos identificados estão neutralizando por outros ensaios biológicos que podem seguir um número de parâmetros, tais como a proliferação de pilha, mRNA ou produção do cytokine, ou monitoram alguns outro efeito a jusante.

As amostras do soro dos seres humanos ou dos animais, com ou sem anticorpos adicionados, são adicionadas às pilhas na simultaneidade com a proteína ou a vacina terapêutica como um controle, permitindo que o efeito do terapêutico seja identificado exclusivamente.

Por exemplo, se a resposta usual da pilha ao terapêutico é proliferação aumentada, a seguir a presença do anticorpo de neutralização diminuirá a taxa. As diferenças nos modelos animais são atribuídas frequentemente ao afastamento adicional do anticorpo facilitado por outros mecanismos, que podem ser avaliados em certa medida in vitro incluindo amostras do soro sem os anticorpos adicionados do paciente relevante. As drogas ou as biomoléculas que neutralizam a proteína terapêutica podem então ser identificadas. Este ensaio é o mais útil quando aplicado à terapêutica com um ponto baixo ou o efeito farmacológico da difícil-à-medida nos modelos animais, como o valor resultante do efeito de componentes de interferência é tão subtil nesses casos.

Outros factores da imunogenicidade

Outros factores que contribuem para uma resposta imune incluem a agregação, a oxidação, e o estado conformational do terapêutico. A revelação da imunogenicidade é igualmente altamente dependente da freqüência e do tamanho da dose recebida.

As únicas injecções geralmente não geram anticorpos rapidamente bastante para afectar a proteína terapêutica dentro do indicador do tempo antes do afastamento ordinariamente previsto, embora a exposição repetida produz anticorpos em concentrações crescentes com afinidade obrigatória crescente para o terapêutico.

As proteínas podem igualmente directamente ser produzidas dentro das pilhas de anfitrião entregando o mRNA que instrui para a produção de quase toda a proteína desejada, como em algumas das vacinas COVID-19 recentemente desenvolvidas que codificam para a produção da proteína do ponto SARS-CoV-2.

o mRNA geralmente não induz uma resposta imune tão significativa quanto a entrega da inteiro-proteína, embora não exige frequentemente um veículo ou um vector de entrega que sejam associados com uma resposta imune, particularmente no uso nas vacinas que pretendem induzir tal resposta onde os assistentes immunostimulating adicionais são adicionados frequentemente.

Non-clinical Evaluation of Immunogenicity Risk of Generic Complex Peptide Products

Fontes

Last Updated: May 3, 2021

Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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