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¿Cuál es evaluación preclínica de la inmunogeneticidad?

Fijando la inmunogeneticidad, la capacidad de una substancia no nativa de sacar una inmunorespuesta, de cualquier droga o terapéutico es esencial para fijar eficacia y toxicidad en los primeros tiempos del descubrimiento de la droga.

inmunogeneticidadHaber de imagen: Sakurra/Shutterstock.com

Sin embargo, las pequeñas drogas tradicionales de la molécula tienden a no sacar una reacción importante comparada con biologics tal como las proteínas y los anticuerpos monoclonales que ahora se despliegan clínico. La terapéutica de la proteína representa una clase cada vez más utilizada del remedio que se utiliza para tratar una amplia gama de enfermedades autoinmunes, de desordenes genéticos, de cánceres, y enfermedades infecciosas.

Sin embargo, la introducción de proteínas exógenas en la carrocería saca muy con frecuencia una inmunorespuesta, dando por resultado la producción de anticuerpos contra la proteína terapéutica que los neutraliza y puede potencialmente inducir otros problemas de salud.

Las vacunas, en cambio, apuntan inducir una inmunorespuesta, permitiendo que la carrocería desarrolle un gran número de anticuerpos contra el invasor sin ser excesivas y el daño en este proceso ellos mismos de la alto-afinidad para la eficacia óptima.

¿Cómo se desarrolla una inmunorespuesta?

La captura y la absorción de siguiente por las células dendríticas o de B el terapéutico se degrada, y un subconjunto de sus péptidos constitutivos se carga sobre los antígenos humanos del leucocito (HLA), las proteínas de la célula-superficie implicadas en la uno mismo-identificación y la modulación inmune. El HLAs cargado se presenta a las células de T que continúan apuntar y eliminar el terapéutico de la carrocería.

Ambas proteínas que son totalmente no nativas a los seres humanos y las que son generalmente endógenos se saben para sacar inmunorespuestas cuando están introducidas, incluso sin diferencia evidente en las propiedades estructurales o químicas de la molécula. Por ejemplo, Bococizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que apunta PCSK9, una enzima implicada en homeostasis de la lipoproteína, y fue administrado a los pacientes para bajar niveles de colesterol de LDL. Sin embargo, la droga fue interrumpida en 2016, en la parte debido a la porción grande de pacientes que desarrollaban una inmunorespuesta importante hacia la proteína, bajando notablemente su eficacia.

Las proteínas que contenían los péptidos con afinidad fuerte de HLA se han mostrado para aumentar la probabilidad de una inmunorespuesta hacia la proteína de la cual el péptido originó. In silico y las mediciones ines vitro de la afinidad del péptido-HLA tenga cierta potencia profética en el cálculo de la magnitud de la inmunorespuesta probablemente que se sacará por una proteína, sobre la base del examen de las series al azar del péptido de las proteínas.

Lamentablemente, in silico, los modelos ines vitro, y animales desarrollados hasta el momento son en su infancia, y son mal proféticos total de la inmunogeneticidad. La evaluación es realizada generalmente revisando contra una batería de los anticuerpos, donde análisis más detallados se realizan posteriormente para fijar si algunos anticuerpos positivos inhiben real la función de la proteína sobre atar.

¿Cómo se determina la inmunogeneticidad?

La investigación inicial es hecha generalmente por el análisis enzima-conectado del inmunosorbente (ELISA), donde los anticuerpos sabidos están limitados a un substrato sólido y se agrega una muestra. Los indicadores colorimétricos o fluorimétricos de la vinculación entre los anticuerpos y los componentes dentro de la muestra pueden ser determinados fácilmente visualmente.

La inmunorespuesta total a una substancia no nativa puede también ser fijada midiendo los anticuerpos totales producidos sobre línea de fondo, posiblemente usando métodos analíticos cuantitativos tales como espectroscopia de emisión óptica del plasma/espectrometría de masa inductivo-acopladas.

La concentración total de la inmunoglobulina A/G/M en suero en los modelos animales es altamente indicativa de la magnitud y del escenario de la inmunorespuesta, con IgM que es producido principal en los escenarios iniciales de la infección y de IgG que son la más abundante más adelante en casos de la infección patógena.

La inmunorespuesta hacia vacunas, o sus vectores, se puede también fijar en el escenario preclínico por métodos similares. El título de los anticuerpos específicos al objetivo se puede medir por métodos cuantitativos, junto con la presencia de moléculas reacción-asociadas inmunes de la transmisión de señales tales como interferón.

Es resuelto si los anticuerpos determinados están neutralizando por otros análisis biológicos que puedan rastrear varios parámetros, tales como proliferación de célula, mRNA o producción del cytokine, o vigilan algún otro efecto rio abajo.

Las muestras del suero de seres humanos o de animales, con o sin los anticuerpos adicionales, se agregan a las células en concurrencia con la proteína o la vacuna terapéutica como mando, permitiendo que el efecto del terapéutico sea determinado exclusivamente.

Por ejemplo, si la reacción usual de la célula al terapéutico es proliferación aumentada, después la presencia del anticuerpo de neutralización aminorará el régimen. Las diferencias en los modelos animales se atribuyen a menudo a la tolerancia adicional del anticuerpo facilitada por otros mecanismos, que se pueden fijar hasta cierto punto in vitro incluyendo muestras del suero sin los anticuerpos adicionales del paciente relevante. Las drogas o las biomoléculas que desactivan la proteína terapéutica pueden entonces ser determinadas. Este análisis es el más útil cuando está aplicado a la terapéutica con un ciclón o el efecto farmacológico de la difícil-a-dimensión en los modelos animales, como la magnitud resultante del efecto de componentes de interferencia es tan sutil en estos casos.

Otros factores de inmunogeneticidad

Otros factores que contribuyen a una inmunorespuesta incluyen la agregación, la oxidación, y el estado conformacional del terapéutico. El revelado de la inmunogeneticidad es también altamente relacionado en la frecuencia y la talla de la dosis recibida.

Las únicas inyecciones no generan generalmente los anticuerpos rápidamente bastante para afectar a la proteína terapéutica dentro de la ventana del tiempo antes de tolerancia ordinariamente prevista, aunque la exposición relanzada produce los anticuerpos en concentraciones cada vez mayores con el aumento de afinidad obligatoria hacia el terapéutico.

Las proteínas se pueden también producir directamente dentro de las células huesped entregando el mRNA que da instrucciones para la producción de casi cualquier proteína deseada, como en algunas de las vacunas recientemente desarrolladas COVID-19 que cifran para la producción de la proteína del pico SARS-CoV-2.

el mRNA no induce generalmente una inmunorespuesta tan importante como lanzamiento de la entero-proteína, aunque requiere a menudo un vehículo o un vector de lanzamiento que se asocien a una inmunorespuesta, determinado funcionando en las vacunas que se preponen sacar tal reacción donde los coadyuvantes immunostimulating adicionales se agregan a menudo.

Non-clinical Evaluation of Immunogenicity Risk of Generic Complex Peptide Products

Fuentes

Last Updated: May 3, 2021

Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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