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TP53 comme suppresseur de tumeur

P53, le produit de gène du gène TP53, est une protéine principale impliquée dans l'élimination de la tumorigenèse. Ce gène a été au commencement décrit en 1979, initialement vraisemblablement un proto-oncogène. Cependant, recherche suivante prouvée il à être un gène suppresseur de tumeur.

Crédit : Kateryna Kon/Shutterstock.com

Les mutations de perte-de-fonctionnement en ce gène sont responsables du genre varié de tumeurs. La protéine p53 est connue en tant que « gardien du génome » ou « de garde-porte cellulaire » pendant qu'il assure la stabilité de la cellule en évitant la réplication des cellules avec l'ADN muté.

Cycle cellulaire et points de contrôle

Pour qu'une cellule divise en deux cellules de descendant, il doit la première copie son ADN. Ceci est effectué dans un appelé de processus hautement réglé et commandé le cycle cellulaire. Il y a quatre phases distinctes de ce cycle ; entaillez 1 (G1) phase, phase de la synthèse d'ADN (s), entaillez 2 la phase (G2) et la phase de la mitose (m). L'étape progressive à chaque phase est stimulée par des mitogènes et des facteurs de croissance.

L'étape progressive est également réglée par les points de contrôle spécifiques, pour s'assurer que les événements critiques à chaque phase sont complétés avant que la cellule puisse déménager à la phase suivante. Par exemple, au point de reprise G1, la protéine (RB) de rétinoblastome a un rôle critique.

Cette protéine séquestre le facteur E2F de transcription et évite pour cette raison la transcription de l'ADN. La phosphorylation du RB par les kinases dépendantes 4 (CDKs) et 6 de cycline évite le grippement du RB à E2F, la signification ce facteur de transcription peut induire la transcription et la cellule peut réussir par le point de contrôle G1. Par conséquent, une cellule peut seulement réussir dans la phase de S si la quantité d'extensions actives de CDK 4 et 6 un certain seuil.

Le rôle de TP53 dans le cycle cellulaire

Pendant le cycle cellulaire, p53 surveille l'intégrité du génome. Quand les dégâts d'ADN sont trouvés, p53 est phosphorylé par les protéines kinase variées telles que la télangiectasie d'ataxie et le Rad3 associés (ATR), la protéine kinase dépendante d'ADN (DNA-PK), la télangiectasie d'ataxie mutée (ATM), la kinase 1 et 2 de point de reprise (Chk1 et Chk2) à Serine15, Threonine18 ou Serine20, respectivement.  

Dans une cellule normale, p53 n'est pas phosphorylé et les grippages MDM2 à p53, le mettant à jour sous cette forme inactive en l'empêchant de gripper à l'ADN. Les objectifs supplémentaires de système d'ubiquitine la protéine pour la destruction. Cependant, une fois que la phosphorylation de p53 a lieu, le grippement MDM2 est perturbé et p53 est stabilisé, ayant pour résultat une augmentation spectaculaire dans les niveaux p53. Le p53 grippe alors la séquence-particulier à l'ADN par l'intermédiaire du domaine de transactivation et des upregulates ou des gènes cibles de downregulates.

Un exemple d'un gène cible est p21. C'est un inhibiteur cycline-dépendant de kinase upregulated par p53 et empêche CDK 4, 6 et 2. Pendant que le CDKs sont exigés pour la phosphorylation de la protéine de RB, par conséquent l'inhibition a comme conséquence l'arrestation au point de contrôle G1.

p53 peut également arrêter des cellules au point de reprise de G2/M, qui est habituellement piloté par B1 de CDC2 et de cycline. Une fois lié à l'ADN, les upregulates p53 la transcription de nombreuses protéines, y compris p21, GADD45 et 14-3-3σ, qui empêchent CDC2 et, évitent pour cette raison la progression du cycle cellulaire dans la phase de M.

Une fois que le cycle cellulaire est arrêté, p53 peut alors activer des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN ou, si l'ADN est au delà de réglage, des gènes impliqués dans la mort cellulaire programmée. De façon générale ce procédé assure l'intégrité du génome, s'assurant que l'ADN n'est pas subi une mutation davantage, et des mutations peuvent être réparées.

P53 comme suppresseur de tumeur

Car p53 a un rôle majeur tel qu'un suppresseur de tumeur, des mutations dans ce gène sont souvent impliquées dans le cancer. Ceci peut être expliqué chez les souris de p53-deficient, qui développent les cancers spontanés à un âge précoce.

Les êtres humains qui héritent de seulement une copie fonctionnelle de p53 développent souvent de nombreuses tumeurs à un jeune âge, dû à un syndrome appelé de Li-Fraumeni de condition. Les mutations dans P53 peuvent également mener aux mutations somatiques, qui sont impliquées dans plus de 50% de tumeurs humaines. La région ADN-grippante de p53 est un point névralgique pour la mutation, signifiant que p53 ne peut pas gripper à l'ADN et ne peut pas pour cette raison arrêter le cycle cellulaire.

Conclusion et points de vue

De façon générale, p53 est un suppresseur de tumeur indispensable et la perte de son fonctionnement peut avoir comme conséquence la perte d'intégrité de génome. La prévalence des mutations p53 impliquées dans les cancers représente également l'importance de ce gène. Actuel les études sont en cours qui visent à introduire p53 fonctionnel dans les cellules des personnes avec p53 muté, évitant davantage de mutation d'ADN et activant de ce fait l'apoptose et réglage d'ADN en cellules cancéreuses.

Tumor Supressor Gene Regulation in Cancer Cells

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Last Updated: Aug 23, 2018

Hannah Simmons

Written by

Hannah Simmons

Hannah is a medical and life sciences writer with a Master of Science (M.Sc.) degree from Lancaster University, UK. Before becoming a writer, Hannah's research focussed on the discovery of biomarkers for Alzheimer's and Parkinson's disease. She also worked to further elucidate the biological pathways involved in these diseases. Outside of her work, Hannah enjoys swimming, taking her dog for a walk and travelling the world.

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